Fase Ib-studie van CBP-1019 in combinatie met FOLFOX +/- Bevacizumab, Pembrolizumab of Enzalutamide voor gemetastaseerde vaste tumoren van epitheliale oorsprong die TRPV6 tot overexpressie brengen

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde maligniteit van epitheliale oorsprong hebben, anders dan eierstokkanker, die metastatisch of niet-reseceerbaar is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn. Patiënten moeten ten minste één eerdere lijn systemische standaardtherapie hebben gekregen en na de standaardbehandeling ziekteprogressie of ondraaglijke toxiciteit vertonen.
2. Bij de dosisuitbreiding zal regime A patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker inschrijven, regime B patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker, en regime C patiënten met gemetastaseerde solide tumoren van epitheliale oorsprong die eerder anti-PD-(L)1-therapie hebben gekregen. en Regime D zal patiënten inschrijven met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
3. Hormonale therapie specifiek voor prostaatkanker mag worden voortgezet, afhankelijk van het oordeel van de behandelend arts.

4. Patiënten (met uitzondering van patiënten met prostaatkanker) moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en de korte as voor nodale laesies) ≥10 mm (≥1 cm) met computertomografie (CT)-scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI)-scan of schuifmaat volgens klinisch onderzoek.

   Opmerking: Patiënten met prostaatkanker moeten voldoen aan ≥1 van de volgende klinische onderzoeken naar prostaatkanker

   Criteria van werkgroep 3 [85]:

   Vooruitgang in meetbare ziekte. Progressie van botziekte gedefinieerd door het verschijnen van ≥2 nieuwe botlaesies. Progressie van prostaatspecifiek antigeen (PSA), gedefinieerd als ≥2 opeenvolgende stijgingen in verkregen PSA

   Met een tussenpoos van ≥1 week met een minimale startwaarde van ≥1 ng/ml. Bij deelname aan het onderzoek is een PSA-waarde ≥2 ng/ml vereist.

5. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.
6. Leeftijd ≥18 jaar.
7. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van ≤1 (bijlage 1).

8. Moet adequate orgaan- en beenmergfuncties hebben zoals hieronder gedefinieerd:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5× 109/l: ondersteuning met groeifactoren is niet toegestaan ​​binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling.

   • Hemoglobine ≥9 g/dl: verpakte RBC-transfusie is toegestaan ​​zolang er geen actieve bloeding is.

   • Bloedplaatjes ≥100× 109/l: transfusie is niet toegestaan ​​binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling.

   • Totaal bilirubine ≤1,5× bovengrens van normaal (ULN); of totaal bilirubine <3,0× ULN met direct bilirubine ≤ ULN bij patiënten met goed gedocumenteerd Gilbert-syndroom.

   • Alanineaminotransferase (ALT) en AST ≤2,5× de bovengrens van het referentiebereik, of ≤ 5× de bovengrens van het referentiebereik voor patiënten met levermetastasen.

   • Serumalbumine ≥3 g/dl.

   • Urineonderzoek ≤1 proteïnurie, of urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol), of 24-uurs urine-eiwit ≤1 g (alleen van toepassing op op bevacizumab gebaseerd regime).
   • Protrombinetijd (PT)/international normalised ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤1,5× ULN indien geen therapeutische antistolling wordt toegepast.
   • Serumcreatinine ≤1,5× ULN of berekende creatinineklaring (CrCl) ≥50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-methode zoals hieronder of 24-uurs urineverzameling. CrCl = (leeftijd 140) × (gewicht/kg) x Fa / (72 × serumcreatinine mg/dl). a waarbij F= 0,85 voor vrouwen en F=1 voor mannen
9. Patiënten bij wie de uitgangspulsoximetrie voor ten minste 90% uit kamerlucht bestaat.

10. Fridericia's gecorrigeerde QT-interval (QTcF =QT/60) ≤460 ms voor mannen en ≤480 ms voor vrouwen op elektrocardiogram (ECG) uitgevoerd in rust tijdens screening.

    Opmerking: Patiënten met een atrioventriculaire pacemaker of een andere aandoening (bijv. rechterbundeltakblok) die de QT-meting ongeldig maakt, vormen een uitzondering en dit criterium is niet van toepassing.

11. De effecten van onderzoeksgeneesmiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat klasse II-medicijnen en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voordat ze aan het onderzoek deelnemen. gedurende de hele behandelingsperiode van het onderzoek, en gedurende 6 maanden na voltooiing van de studiebehandeling (zie Zwangerschapsbeoordelingsbeleid MDACC Institutioneel Beleid # CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de patiënt zich presenteert met een toepasselijke uitsluitingsfactor, die een van de volgende kan zijn:

    • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).

    • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.

    • Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze en volledige bekkenbestralingstherapie).

    • Voorgeschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

    • Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbaar of injecteerbaar voorbehoedmiddelen en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 3 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan (cyclus 1, dag 1).
13. Mannen en vrouwen die dit protocol volgen, moeten ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende 6 maanden na voltooiing van de onderzoeksbehandeling.
14. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van de onderzoeksregimes te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek.
15. Ga akkoord met het verstrekken van basistumorspecimens: archiefweefselblok, of 10 FFPE-glaasjes, of een biopsie vóór de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten moeten op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart voldoende uitspoeling hebben van eerdere therapie: 3 weken vanaf elke behandeling specifiek voor systemische tumorcontrole; 2 weken vanaf cytotoxische middelen die wekelijks werden toegediend; 6 weken vanaf nitrosourea of ​​mitomycine C; en 5 halfwaardetijden van gerichte middelen met halfwaardetijden en farmacodynamische effecten die <5 dagen aanhouden.

2. Binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling een niet-myelosuppressivum in onderzoek heeft ontvangen, of binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling een myelosuppressivum in onderzoek heeft gekregen.

3. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

• Aanhoudende of actieve infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn.

• Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV).

• Voorgeschiedenis van een myocardinfarct, onstabiele angina, beroerte of transiënte ischemische aanval binnen 6 maanden vóór deelname aan de studie.
• Laesies die belangrijke bloedvaten binnendringen of omhullen en longlaesies veroorzaken of bekende manifestaties van endotracheale of endobronchiale ziekten; ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk >140 mmHg systolisch / >90 mmHg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling (alleen van toepassing op op bevacizumab gebaseerd regime).
• Geschiedenis of actueel bewijs van ongecontroleerde ventriculaire aritmie.
• Congenitaal lang QT-syndroom, of een bekende geschiedenis van torsade de pointes, of familiegeschiedenis van onverklaarbare plotselinge dood.
• Klinisch significante bloeding of actieve maag- of twaalfvingerige darmzweer.
• Chronische diarreeziekte die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd.
• Buikfistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of gastro-intestinale stoornissen geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelvorming.
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek kunnen vergroten, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren, en die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek.

Opmerking: Patiënten met een diagnose van incidentele subsegmentale longembolie of diepe veneuze trombose zijn toegestaan ​​als ze stabiel, asymptomatisch en op een stabiele dosis antistollingsmiddel zijn gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

4. Onopgeloste klinisch significante toxiciteit graad ≥1 van eerdere therapie.

5. Geschiedenis van allergische reacties op de onderzoeksgeneesmiddelen of een van hun componenten.

6. Is niet hersteld van een grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel (d.w.z. heeft nog steeds aanvullende chirurgische of medische zorg nodig voor deze problemen): grote chirurgische ingrepen ≤28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek . Er is geen wachttijd vereist na plaatsing van een port-a-cath of andere centrale veneuze toegang. Patiënten moeten vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie.

7. Momenteel een onderzoeksgeneesmiddel ontvangen in een klinische proef of deelnemen aan enig ander type medisch onderzoek dat wetenschappelijk of medisch niet verenigbaar wordt geacht met dit onderzoek. Als een patiënt momenteel deelneemt aan een klinische proef waarbij niet-goedgekeurd gebruik wordt gemaakt van een therapeutisch hulpmiddel voor kankerbestrijding, is overeenstemming met de onderzoeker en de sponsor vereist om vast te stellen of hij of zij in aanmerking komt.

8 Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een levend vaccin ontvangen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: Bacille Calmette-Guérin-vaccin, mazelen, bof, hondsdolheid, rubella, buiktyfusvaccin, varicella/zoster en gele koorts. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan; Intranasale griepvaccins zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. COVID-19-vaccins, inclusief gedood virus, zijn toegestaan.

9. Symptomatische primaire tumoren of metastasen in de hersenen en/of het centrale zenuwstelsel (CZS) die niet onder controle zijn met anti-epileptica en/of prednison >10 mg/dag of gelijkwaardig vereisen.

Opmerking: Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen na CZS-gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont. Patiënten met asymptomatische, nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) komen in aanmerking als de behandelende arts bepaalt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk ook niet nodig zal zijn tijdens de eerste cyclus van de onderzoeksbehandeling.

10. Bewijs van leptomeningeale of lymfangitische carcinomatose.

11. Borstvoeding of zwanger.

12. Bekende voorgeschiedenis van positieve testen op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV).

Patiënten met een voorgeschiedenis van positieve HIV-testresultaten die aan alle volgende geschiktheidscriteria voldoen, kunnen worden ingeschreven:

• Zorg voor een T-celaantal (CD4+) van ≥350 cellen/l.
• Geen geschiedenis van opportunistische infecties of andere kwaadaardige aandoeningen.
• Een HIV-virale lading hebben van minder dan 400 kopieën/ml.
• Naar de mening van de onderzoeker zullen hun antiretrovirale therapie of andere HIV-behandelingen de activiteit van het onderzoeksproduct niet verstoren of enige verwarring veroorzaken bij de beoordeling van de toxiciteit van het onderzoeksgeneesmiddel.

Patiënten met een voorgeschiedenis van positieve HBV- of HCV-testresultaten moeten:

• Negatieve virale load-test (HBV-DNA of HCV-RNA) bij screening.

  13. Vermogen om orale medicatie in te nemen zonder medische voorgeschiedenis van malabsorptie of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen, of andere aandoeningen die de therapietrouw en/of absorptie van het onderzoeksmiddel kunnen belemmeren (alleen van toepassing op op enzalutamide gebaseerd regime).

  14. Gelijktijdige immunosuppressieve therapie of behandeling met steroïden (>10 mg/dag prednison of equivalent) (alleen van toepassing op een regime op basis van pembrolizumab).

  15. Geschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder maar niet beperkt tot inflammatoire darmziekten, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten, Wegener-granulomatose, het syndroom van Sjögren, het syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis die waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische therapie nodig was (alleen van toepassing op een behandeling op basis van pembrolizumab).

Opmerking: Patiënten met vitiligo, opgeloste astma/atopie bij kinderen, hypothyreoïdie bij stabiele hormoonsubstitutie, gecontroleerde astma, diabetes type I, de ziekte van Graves of de ziekte van Hashimoto zijn niet uitgesloten.

16. Voorgeschiedenis van immuungerelateerde bijwerkingen graad ≥3 als gevolg van eerdere immunotherapie (alleen van toepassing op een regime op basis van pembrolizumab).

Opmerking: Patiënten met een adequaat behandelde huiduitslag anders dan het syndroom van Steven-Johnson, toxische epidermale necrolyse of andere ernstige vormen van dermatitis en patiënten die een vervangingstherapie voor endocrinopathieën krijgen, zijn niet uitgesloten (geldt alleen voor een behandeling op basis van pembrolizumab).

17. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis (alleen van toepassing op een regime op basis van pembrolizumab).

18. Voorgeschiedenis van allergische reactie graad ≥3 op behandeling met een monoklonaal antilichaam (alleen van toepassing op op bevacizumab en pembrolizumab gebaseerde regimes).