Estudio de fase Ib de CBP-1019 en combinación con FOLFOX +/- bevacizumab, pembrolizumab o enzalutamida para tumores sólidos metastásicos de origen epitelial que sobreexpresan TRPV6

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener una neoplasia maligna de origen epitelial confirmada histológica o citológicamente distinta del cáncer de ovario que sea metastásica o irresecable y para la cual no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas. Los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de terapia sistémica estándar y tener progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable después del tratamiento estándar.
2. En la expansión de dosis, el Régimen A inscribirá a pacientes con cáncer de páncreas metastásico, el Régimen B inscribirá a pacientes con cáncer colorrectal metastásico, el Régimen C inscribirá a pacientes con tumores sólidos metastásicos de origen epitelial que hayan recibido terapia anti-PD-(L)1 previamente y el Régimen D inscribirá a pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
3. Se permite continuar la terapia hormonal específica para el cáncer de próstata a discreción del médico tratante.

4. Los pacientes (con excepción de aquellos con cáncer de próstata) deben tener una enfermedad mensurable, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (se registrará el diámetro más largo para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) ≥10 mm (≥1 cm) con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (MRI) o calibradores mediante examen clínico.

   Nota: Los pacientes con cáncer de próstata deben cumplir ≥1 de los siguientes ensayos clínicos sobre cáncer de próstata

   Criterios del Grupo de Trabajo 3 [85]:

   Progresión de la enfermedad medible. Progresión de la enfermedad ósea definida por la aparición de ≥2 lesiones óseas nuevas. Progresión del antígeno prostático específico (PSA) definida como ≥2 aumentos secuenciales del PSA obtenidos

   ≥1 semana de diferencia con un valor inicial mínimo de ≥1 ng/mL. Se requiere un valor de PSA ≥2 ng/ml al ingresar al estudio.

5. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
6. Edad ≥18 años.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤1 (Apéndice 1).

8. Debe tener funciones adecuadas de órganos y médula tal como se define a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5× 109 /L: no se permite el apoyo con factor de crecimiento dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

   • Hemoglobina ≥9 g/dL: se permite la transfusión de glóbulos rojos concentrados siempre que no haya sangrado activo.

   • Plaquetas ≥100× 109 /L: no se permite la transfusión dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

   • Bilirrubina total ≤1,5× límite superior normal (LSN); o bilirrubina total <3,0 × LSN con bilirrubina directa ≤ LSN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.

   • Alanina aminotransferasa (ALT) y AST ≤2,5 veces el límite superior del rango de referencia, o ≤ 5 veces el límite superior del rango de referencia para pacientes con metástasis hepáticas.

   • Albúmina sérica ≥3 g/dL.

   • Análisis de orina ≤1 proteinuria, o cociente proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 h ≤1 g (se aplica únicamente al régimen basado en bevacizumab).
   • Tiempo de protrombina (TP)/índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​× LSN si no está bajo anticoagulación terapéutica.
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥50 ml/min mediante el método de Cockcroft-Gault como se indica a continuación o recolección de orina de 24 horas. CrCl = (140 años) × (peso/kg) x Fa / (72 × creatinina sérica mg/dL). a donde F= 0,85 para mujeres y F=1 para hombres
9. Pacientes cuya oximetría de pulso inicial sea al menos del 90% con aire ambiente.

10. Intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF = QT/60) ≤460 ms para hombres y ≤480 ms para mujeres en un electrocardiograma (ECG) realizado en reposo durante la selección.

    Nota: Los pacientes con marcapasos auriculoventricular u otra afección (p. ej., bloqueo de rama derecha) que invalida la medición del QT son una excepción y este criterio no se aplica.

11. Se desconocen los efectos de los fármacos del estudio en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los medicamentos de Clase II, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio. durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio (consulte la Política de evaluación del embarazo Política institucional del MDACC n.° CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

    • Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos).

    • Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.

    • Insuficiencia ovárica (hormona foliculoestimulante y estradiol en rango menopáusico y haber recibido radioterapia pélvica completa).

    • Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.

    • Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, implantable o inyectable. anticonceptivos y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1).
13. Los hombres y mujeres inscritos en este protocolo deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el período de tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
14. Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia de los regímenes de investigación son elegibles para este ensayo.
15. Acepte proporcionar muestras tumorales de referencia: bloque de tejido de archivo, 10 portaobjetos FFPE o una biopsia previa al tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. Los pacientes deben tener un lavado adecuado de la terapia anterior en el momento del inicio del tratamiento del estudio: 3 semanas desde cualquier tratamiento específico para el control de tumores sistémicos; 2 semanas de agentes citotóxicos que se administraron semanalmente; 6 semanas de nitrosoureas o mitomicina C; y 5 vidas medias de agentes específicos con vidas medias y efectos farmacodinámicos que duran <5 días.

2.Ha recibido un agente no mielosupresor en investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o un agente mielosupresor en investigación dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

3. Enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras:

• Infección continua o activa que requiere antibióticos por vía intravenosa.

• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association).

• Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante y lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial; hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida >140 mmHg sistólica / >90 mmHg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo (se aplica únicamente al régimen basado en bevacizumab).
• Historia o evidencia actual de arritmia ventricular no controlada.
• Síndrome de QT largo congénito, o cualquier antecedente conocido de torsade de pointes, o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable.
• Sangrado clínicamente significativo o úlcera gástrica o duodenal activa.
• Enfermedad diarreica crónica considerada clínicamente significativa por el investigador.
• Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o cualquier trastorno gastrointestinal asociado con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.

Nota: Se permiten pacientes con un diagnóstico de embolia pulmonar subsegmentaria incidental o trombosis venosa profunda si están estables, asintomáticos y reciben una dosis estable de anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

4. Toxicidad de grado ≥1 clínicamente significativa no resuelta por terapia previa.

5. Historial de reacciones alérgicas a los fármacos del estudio o cualquiera de sus componentes.

6. No se ha recuperado de un procedimiento quirúrgico mayor o de una lesión traumática significativa (es decir, todavía necesita atención médica o quirúrgica adicional para estos problemas): procedimientos quirúrgicos mayores ≤28 días antes del ingreso al estudio o procedimientos quirúrgicos menores ≤7 días antes del ingreso al estudio . No se requiere ningún período de espera después de la colocación de un port-a-cath u otro acceso venoso central. Los pacientes deben tener una curación completa de las heridas de una cirugía mayor o menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

7. Actualmente recibe un medicamento en investigación en un ensayo clínico o participa en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere no científica o médicamente compatible con este estudio. Si un paciente está actualmente inscrito en un ensayo clínico que involucra el uso no aprobado de un dispositivo terapéutico para el control del cáncer, entonces se requiere el acuerdo con el investigador y el patrocinador para establecer la elegibilidad.

8 Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna del bacilo de Calmette-Guérin, sarampión, paperas, rabia, rubéola, vacuna contra la tifoidea, varicela/zoster y fiebre amarilla. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas con virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Se permiten las vacunas COVID-19, incluidas las de virus muertos.

9. Tumores primarios sintomáticos o metástasis en el cerebro y/o sistema nervioso central (SNC) que no están controlados con antiepilépticos y/o requieren prednisona >10 mg/día o equivalente.

Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al SNC no muestran evidencia de progresión. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas, nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y que es poco probable que se requiera durante el primer ciclo del tratamiento del estudio.

10. Evidencia de carcinomatosis leptomeníngea o linfangítica.

11. Lactantes o embarazadas.

12. Historia conocida de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC).

Se pueden inscribir pacientes con antecedentes de resultados positivos en la prueba del VIH que cumplan con todos los siguientes criterios de elegibilidad:

• Tener un recuento de células T (CD4+) ≥350 células/L.
• Sin antecedentes de infecciones oportunistas u otras neoplasias malignas.
• Tener una carga viral de VIH inferior a 400 copias/mL.
• En opinión del investigador, su terapia antirretroviral u otros tratamientos contra el VIH no interferirán con la actividad del producto en investigación ni causarán confusión con la evaluación de las toxicidades del fármaco en investigación.

Los pacientes con antecedentes de resultado positivo en la prueba de VHB o VHC deben tener:

• Prueba de carga viral negativa (ADN VHB o ARN VHC) en el momento del cribado.

  13. Capacidad para tomar medicamentos orales sin antecedentes médicos de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica, u otras condiciones que puedan obstaculizar el cumplimiento y/o la absorción del agente del estudio (se aplica únicamente al régimen basado en enzalutamida).

  14. Terapia inmunosupresora o esteroide concurrente (>10 mg/día de prednisona o equivalente) (se aplica únicamente al régimen basado en pembrolizumab).

  15. Antecedentes de enfermedades autoinmunes que incluyen, entre otras, enfermedad inflamatoria intestinal, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis que requirió terapia sistémica en los últimos 2 años (se aplica únicamente al régimen basado en pembrolizumab).

Nota: No se excluyen los pacientes con vitíligo, asma/atopia infantil resuelta, hipotiroidismo con reemplazo hormonal estable, asma controlada, diabetes tipo I, enfermedad de Graves o enfermedad de Hashimoto.

16. Historial de EA de grado ≥3 relacionados con el sistema inmunitario debido a inmunoterapia previa (se aplica únicamente al régimen basado en pembrolizumab).

Nota: No se excluyen los pacientes con erupción cutánea tratada adecuadamente distinta del síndrome de Steven-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica u otras formas graves de dermatitis y los pacientes que reciben terapia de reemplazo para endocrinopatías (se aplica únicamente al régimen basado en pembrolizumab).

17. Historial de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual (se aplica únicamente al régimen basado en pembrolizumab).

18. Historial de reacción alérgica de Grado ≥3 al tratamiento con un anticuerpo monoclonal (se aplica a los regímenes basados ​​en bevacizumab y pembrolizumab únicamente).