Fase Ib-studie af CBP-1019 i kombination med FOLFOX +/- Bevacizumab, Pembrolizumab eller Enzalutamid til metastaserende TRPV6-overudtrykkende faste tumorer af epiteloprindelse

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet malignitet af epitel-oprindelse, bortset fra ovariecancer, som er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive. Patienter skal have modtaget mindst én tidligere linje af systemisk standardbehandling og have enten sygdomsprogression eller utålelig toksicitet efter standardbehandling.
2. I dosisudvidelsen vil regime A inkludere patienter med metastatisk bugspytkirtelcancer, regime B vil inkludere patienter med metastatisk kolorektal cancer, regime C vil inkludere patienter med metastaserende solide tumorer af epitel-oprindelse, som tidligere har modtaget anti-PD-(L)1-behandling , og regime D vil indskrive patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer.
3. Hormonal terapi specifik for prostatacancer tillades at fortsætte efter den behandlende læges skøn.

4. Patienter (med undtagelse af dem med prostatacancer) skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) ≥10 mm (≥1 cm) med computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning eller målemarkører ved klinisk undersøgelse.

   Bemærk: Patienter med prostatacancer skal opfylde ≥1 af de følgende kliniske forsøg med prostatacancer

   Arbejdsgruppe 3 kriterier [85]:

   Progression i målbar sygdom. Knoglesygdomsprogression defineret ved fremkomsten af ​​≥2 nye knoglelæsioner. Prostataspecifik antigen (PSA) progression defineret som ≥2 sekventielle stigninger i opnået PSA

   ≥1 uges mellemrum med en minimal startværdi på ≥1 ng/ml. En PSA-værdi ≥2 ng/mL er påkrævet ved studiestart.

5. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
6. Alder ≥18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤1 (bilag 1).

8. Skal have tilstrækkelige organ- og marvfunktioner som defineret nedenfor:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 109 /L: vækstfaktorstøtte er ikke tilladt inden for 2 uger efter påbegyndelse af studiebehandlingen.

   • Hæmoglobin ≥9 g/dL: pakket RBC-transfusion er tilladt, så længe der ikke er nogen aktiv blødning.

   • Blodplader ≥100×109/L: Transfusion er ikke tilladt inden for 2 uger efter påbegyndelse af studiebehandlingen.

   • Total bilirubin ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN); eller total bilirubin <3,0× ULN med direkte bilirubin ≤ ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.

   • Alaninaminotransferase (ALT) og ASAT ≤2,5× den øvre grænse for referenceområdet eller ≤ 5× den øvre grænse for referenceområdet for patienter med levermetastaser.

   • Serumalbumin ≥3 g/dL.

   • Urinalyse ≤1 proteinuri eller urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein ≤1 g (gælder kun for bevacizumab-baseret regime).
   • Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) ≤1,5× ULN, hvis ikke på terapeutisk antikoagulering.
   • Serumkreatinin ≤1,5× ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥50 ml/min ved Cockcroft-Gault-metoden som nedenfor eller 24-timers urinopsamling. CrCl = (140-alder) × (vægt/kg) x Fa / (72 × serumkreatinin mg/dL). a hvor F=0,85 for kvinder og F=1 for hanner
9. Patienter, hvis baseline pulsoximetri er mindst 90 % på rumluft.

10. Fridericias korrigerede QT-interval (QTcF =QT/60) ≤460 ms for mænd og ≤480 ms for kvinder på elektrokardiogram (EKG) udført i hvile under screening.

    Bemærk: Patienter med en atrioventrikulær pacemaker eller anden tilstand (f.eks. højre grenblok), der gør QT-målingen ugyldig, er en undtagelse, og dette kriterium gælder ikke.

11. Virkningerne af undersøgelseslægemidler på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi klasse II-lægemidler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart, gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen (se Graviditetsvurderingspolitikken MDACC Institutional Policy # CLN1114). Dette omfatter alle kvindelige patienter, mellem menstruationsstart (så tidligt som 8-års alderen) og 55 år, medmindre patienten præsenterer en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende:

    • Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).

    • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.

    • Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen og har modtaget strålebehandling af hele bækkenet).

    • Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

    • Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, transdermalt plaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbar eller injicerbar svangerskabsforebyggende midler og kondomer plus sæddræbende midler. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før påbegyndelse af studiebehandlingen (cyklus 1 dag 1).
13. Mænd og kvinder, der er tilmeldt denne protokol, skal acceptere at bruge passende prævention i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen.
14. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimerne, er kvalificerede til dette forsøg.
15. Accepter at give baseline tumorprøver: arkivvævsblok eller 10 FFPE-objektglas eller en forbehandlingsbiopsi.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter skal have tilstrækkelig udvaskning fra tidligere behandling på tidspunktet for undersøgelsesbehandlingens påbegyndelse: 3 uger fra enhver behandling, der er specifikt til systemisk tumorkontrol; 2 uger fra cytotoksiske midler, der blev administreret ugentligt; 6 uger fra nitrosourea eller mitomycin C; og 5 halveringstider fra målrettede midler med halveringstider og farmakodynamiske virkninger, der varer <5 dage.

2. Har modtaget et forsøgsmæssigt ikke-myelosuppressivt middel inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller et forsøgsmæssigt myelosuppressivt middel inden for 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

3. Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder men ikke begrænset til:

• Igangværende eller aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika.

• Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV).

• Anamnese med myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før studieindskrivning.
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar og kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom; ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk >140 mmHg systolisk / >90 mmHg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling (gælder kun for bevacizumab-baseret regime).
• Anamnese eller aktuelle tegn på ukontrolleret ventrikulær arytmi.
• Medfødt langt QT-syndrom, eller enhver kendt historie med torsade de pointes, eller familiehistorie med uforklarlig pludselig død.
• Klinisk signifikant blødning eller aktivt mave- eller duodenalsår.
• Kronisk diarré-sygdom, som undersøgeren vurderer at være klinisk signifikant.
• Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller enhver GI-lidelse forbundet med en høj risiko for perforation eller fisteldannelse.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse, eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.

Bemærk: Patienter med diagnosen tilfældig subsegmental lungeemboli eller dyb venetrombose er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og på en stabil dosis antikoagulant i mindst 1 uge før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

4. Uafklaret klinisk signifikant grad ≥1 toksicitet fra tidligere behandling.

5. Anamnese med allergiske reaktioner på undersøgelseslægemidlerne eller nogen af ​​deres komponenter.

6. Er ikke kommet sig efter et større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade (dvs. stadig behov for yderligere kirurgisk eller medicinsk behandling til disse problemer): større kirurgiske indgreb ≤28 dage før studiestart eller mindre kirurgiske indgreb ≤7 dage før studiestart . Der kræves ingen ventetid efter placering af port-a-cath eller anden central venøs adgang. Patienter skal have fuldstændig sårheling fra større eller mindre operation før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

7. Modtager i øjeblikket et forsøgslægemiddel i et klinisk forsøg eller deltager i enhver anden form for medicinsk forskning, der vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse. Hvis en patient i øjeblikket er tilmeldt et klinisk forsøg, der involverer ikke-godkendt brug af et terapeutisk udstyr til kræftkontrol, er der enighed med investigator og sponsor påkrævet for at fastslå berettigelse.

8 Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: Bacille Calmette-Guérin-vaccine, mæslinger, fåresyge, rabies, røde hunde, tyfusvaccine, skoldkopper/zoster og gul feber. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. COVID-19-vacciner inklusive dræbt virus er tilladt.

9. Symptomatiske primære tumorer eller metastaser i hjernen og/eller centralnervesystemet (CNS), som er ukontrollerede med antiepileptika og/eller kræver prednison >10 mg/dag eller tilsvarende.

Bemærk: Patienter med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter CNS-styret terapi ikke viser tegn på progression. Patienter med asymptomatiske, nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke er påkrævet under den første cyklus af undersøgelsesbehandlingen.

10. Bevis på leptomeningeal eller lymfangitisk carcinomatose.

11. Amning eller gravid.

12. Kendt historie med positiv test for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV).

Patienter med en anamnese med positive HIV-testresultater, som opfylder alle følgende berettigelseskriterier, kan tilmeldes:

• Har et T-celletal (CD4+) ≥350 celler/L.
• Ingen historie med opportunistiske infektioner eller andre maligne sygdomme.
• Har en HIV-virusmængde på mindre end 400 kopier/ml.
• Efter investigators opfattelse vil deres antiretrovirale terapi eller andre HIV-behandlinger ikke interferere med undersøgelsesproduktets aktivitet eller forårsage nogen forvirring med vurderingen af ​​undersøgelseslægemidlets toksicitet.

Patienter med en historie med positive HBV- eller HCV-testresultater skal have:

• Negativ virusbelastningstest (HBV DNA eller HCV RNA) ved screening.

  13. Evne til at tage oral medicin uden sygehistorie med malabsorption eller anden kronisk GI-sygdom eller andre tilstande, der kan hæmme compliance og/eller absorption af undersøgelsesmidlet (gælder kun for enzalutamid-baseret regime).

  14. Samtidig immunsuppressiv behandling eller steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) (gælder kun for pembrolizumab-baseret regime).

  15. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, inflammatorisk tarmsygdom, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoidarthritis, inflammatorisk tarmsygdom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, GuillainBarré syndrom, multipel syndrom, vasculeritis, glomeritis, glomeritis, påkrævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (gælder kun for pembrolizumab-baseret regime).

Bemærk: Patienter med vitiligo, løst astma/atopi hos børn, hypothyroidisme på stabil hormonsubstitution, kontrolleret astma, type I diabetes, Graves' sygdom eller Hashimotos sygdom er ikke udelukket.

16. Anamnese med grad ≥3 immunrelaterede bivirkninger fra tidligere immunterapi (gælder kun for pembrolizumab-baseret regime).

Bemærk: Patienter med tilstrækkeligt behandlet hududslæt bortset fra Steven-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller andre alvorlige former for dermatitis og patienter i erstatningsbehandling for endokrinopatier er ikke udelukket (gælder kun for pembrolizumab-baseret regime).

17. Anamnese med interstitiel lungesygdom eller (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis (gælder kun for pembrolizumab-baseret regime).

18. Anamnese med grad ≥3 allergisk reaktion på behandling med et monoklonalt antistof (gælder kun for bevacizumab-baserede og pembrolizumab-baserede regimer).