成人脳炎に対するウシ血症結石（CBS）の有効性と安全性（CBSinEncepalitis）

包含基準:

• この研究に参加するには、被験者はスクリーニング時に以下の適格基準を満たさなければなりません。

1.1 すべてのサブタイプの自己免疫性脳炎（以下、AE）を有する被験者の包含基準 1.1.1 被験者は研究の目的とリスクを理解し、インフォームドコンセントを提供し、国および地方のプライバシー規制に従って機密の健康情報の使用を許可することができます。

1.1.2. 腫瘍または悪性腫瘍は、ベースライン来院前に合理的に除外することができ（ランダム化）、胸腺腫、奇形腫、および悪性腫瘍のスクリーニングガイドラインに従う必要があります。

1.1.3. 男女問わず歓迎し、インフォームド・コンセント提供時の年齢は18～80歳（両端を含む）とさせていただきます。

1.1.4. AE の診断を満たす (中国自己免疫脳炎の診断と治療の専門家コンセンサス 2022 年版による): A. 臨床症状: 急性または亜急性発症 (3 か月未満)、以下の神経学的および精神医学的症状または臨床症候群の 1 つ以上を伴う。

• ａ．大脳辺縁系の症状：最近の記憶喪失、てんかん発作、精神的および行動的異常、3 つの症状のうち 1 つまたは複数。
• b.脳炎症候群：びまん性または多巣性の脳損傷の臨床症状。
• c.大脳基底核および/または間脳/視床下部の関与の臨床症状。
• d.精神障害、精神科専門医は非器質性疾患には該当しないと考えています。

B. 補助検査：以下の補助検査所見の 1 つ以上、または関連腫瘍との組み合わせ。

• ａ．脳脊髄液の異常: 脳脊髄液白血球増加症 (>5×106/L)、または脳脊髄液細胞診でリンパ球性炎症が示されるか、または特定のオリゴクローナルバンドが陽性です。
• b.神経画像または電気生理学的異常：MRI 大脳辺縁系 T2 または FLAIR 異常信号、片側または両側、または T2 または FLAIR 異常信号の他の領域（非特異的白質変化および脳卒中を除く）。またはPETイメージングによる大脳辺縁系代謝亢進の変化、または複数の皮質および/または大脳基底核の代謝亢進。 図 1 は、AE 患者の典型的な神経画像症状を示しています。 異常な脳波。局所性てんかんまたはてんかん様放電（側頭葉または側頭葉の外側に位置する）、またはびまん性または多焦点性徐波リズムとして現れます。 抗 NMDAR 脳炎の成人患者では、異常なデルタ ブラシ波 (極端なデルタ ブラシ) が長期入院と予後不良に相当することがよくあります。
• c. AEに関連する特定の種類の腫瘍（小細胞肺癌と組み合わせた辺縁系脳炎、卵巣奇形腫と組み合わせた抗NMDAR脳炎など）。

C. 確認実験: 陽性の抗ニューロン抗体。 NMDA-R、LGI-1、CASPR2、IgLON5、GABAA/BR、GlyR、AMPAR、軸索タンパク質-3α、細胞内物質抗体、抗Hu、抗Ma2、抗CRMP5、抗Yo、抗ダブルキャリアタンパク質を含む、抗GADなど。

D. 他の原因を合理的に除外する（コンセンサスの鑑別診断セクションを参照）。

診断基準: 可能性のある有害事象と確認された有害事象を含む:

1. AE の可能性: A、B、D の 3 つの診断基準を満たします。

2. 確認されたAE：A、B、C、Dの4つの診断基準を満たす。 1.1.5。 AE症状はランダム化1.1.6以前の9か月以内に発生した。 被験者は新たな AE に遭遇する

   - 新規発症：NMDA-R または LGI-1 AE を有し、以下の基準を満たす被験者として定義されます。

   • ベースラインで測定された mRS スコアは安定しており (少なくとも 24 時間)、2 ポイント以上です。
   • -無作為化（ベースライン来院）前の6週間以内に最初の急性一次治療を受けた。

   1.1.7. 妊娠の可能性のあるすべての女性とすべての男性は、研究期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも30日間は避妊しなければなりません。 さらに、被験者は研究期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも30日間は精子または卵子を提供すべきではありません。

   1.1.8. -ベースライン前30日以内の安定した神経学的検査（訪問1）。

   1.2 NMDA-R AE コホートの追加の包含基準

   セクション 1.1 で概説した基準に加えて、以下の基準をすべて満たす被験者のみが NMDA-R AE コホートに含める資格がありました。

   • インフォームドコンセント時の年齢 18 歳以上
   • 患者の年齢、特定の部位、国の基準に基づいて必要に応じてインフォームド・コンセントを行う
   • 以下のような NMDAR AE の疑いまたは確定診断:

   1.2.1. NMDAR 脳炎の疑いは、次の 3 つの基準がすべて満たされた場合に診断されます。 1.2.1.1 以下の 6 つの主な症状のうち少なくとも 4 つの急速な発症 (3 か月以内):

   • 異常な（精神的）行動または認知機能障害
   • 言語機能障害（早口、言語低下、緘黙）
   • 発作
   • 運動失調、ジスキネジア、または硬直した/異常な姿勢
   • 意識レベルの低下
   • 自律神経機能不全または中枢性低換気 1.2.1.2。 以下の検査結果のうち少なくとも 1 つ:
   • 異常なEEG（焦点性または拡散性の遅いまたは秩序のない活動、てんかん性活動、または極端なデルタブラシ）
   • 多細胞症またはオリゴクローナルバンドを伴うCSF 1.2.1.3。 他の病因および他の明らかな脳炎症候群の合理的な除外：ビッカースタッフ脳幹脳炎、急性播種性脳脊髄炎、橋本脳症、中枢神経系（CNS）の原発性血管炎、ラスムッセン脳炎など。

   注: 基準 1.2.1.1 の上記 3 つのグループの症状が存在し、全身性奇形腫を伴う場合は、NMDAR 脳炎の疑いも診断できます。

   1.2.2 確実な NMDAR 脳炎は、次の 3 つの基準が同時に満たされた場合に診断できます。 1.2.2.1。 NMDAR 脳炎の疑いの基準 1.2.1.1 に記載されている 6 つの主な症状のうち 1 つ以上の存在。

   1.2.2.2. 細胞ベースのアッセイを使用して CSF で検出された抗 NMDAR (GluN1) IgG 抗体の履歴。

   1.2.3. 他の病因およびその他の明確に定義された脳炎症候群の合理的な除外：ビッカースタッフ脳幹脳炎、急性播種性脳脊髄炎、橋本脳症、中枢神経系（CNS）の原発性血管炎、ラスムッセン脳炎など。

   1.3 LGI-1 AE コホートのその他の包含基準

   セクション 1.1 で概説した基準に加えて、以下の基準をすべて満たす被験者のみが LGI1 AE コホートに含める資格があります。

   1.3.1 インフォームド・コンセント署名時の年齢 18 歳以上 疾患の重度のためにインフォームド・コンセントを提供できない被験者の場合、インフォームド・コンセントは、被験者の同意を得る時点で法的に権限を与えられた代理人によって署名される場合があります。現地の要件に従って同意します。

   1.3.2 LGI-1 AE の診断

   LGI-1 脳炎の診断は、次の基準が両方とも満たされる場合に行うことができます。

   1.3.2.1 細胞ベースのアッセイを使用した抗LGI-1 IgG抗体(血清またはCSF中)の記録された履歴。

   1.3.2.2 作業記憶障害、発作（顔面腕筋ジストニー発作を含む）、または大脳辺縁系の関与を示唆する精神症状の亜急性発症（発症後4か月未満）。

   1.3.2.3 他の病因および他の明確に定義された脳炎症候群が除外される場合、LGI1 AE の診断は合理的です：例：ビッカースタッフ脳幹脳炎、急性播種性脳脊髄炎、橋本脳症、原発性 CNS 血管炎、ラスムッセン脳炎。

   1.4 AA AE コホートのその他の包含基準

   セクション 1.1 で概説した基準に加えて、以下の基準をすべて満たす被験者のみが AA AE コホートに含める資格があります。

   • インフォームド・コンセント用紙への署名時の年齢 18 歳以上 疾患の重症度のためにインフォームド・コンセントを提供できない被験者の場合、地元の規則によると、被験者が同意した場合、法的に権限を与えられた代理人がインフォームド・コンセント用紙に署名することができます。要件。
   • AA AE の診断 1.1 の AE の診断を満たし、抗 NMDA 抗体および抗 LGI-1 抗体が陰性、かつ他の抗ニューロン抗体の少なくとも 1 つが陽性。

   1.5 ウイルス性脳炎（以下、VE）コホートの包含基準

   VE を診断するには、次の 4 つの条件を同時に満たす必要があります。

   • 主要な状態：意識レベルの低下、眠気、または24時間以上続く異常な精神行動を含む精神状態の変化。またはてんかん発作の新たな発症
   • 二次的症状：38℃以上の発熱（発症前または発症後72時間以内）、または神経系の新たな局所症状、または脳脊髄液白血球≧5×10^6/L、またはリンパ球性炎症を示す脳脊髄液細胞診、または画像検査脳炎と一致する脳実質病変、または脳炎と一致する異常な脳波を示す
   • 確定臨床検査：脳脊髄液ウイルス核酸陽性（ポリメラーゼ連鎖反応またはメタゲノム次世代シークエンシング）、または脳脊髄液および/または血清抗ウイルス抗体IgM陽性
   • 他の原因の合理的な排除

   1.6 健康なコホート:

   • インフォームドコンセントフォームに署名する際の年齢が 18 歳以上であること

   • 基礎疾患のない健康な成人対象

     • 除外基準:

       • 臨床的に重大な心臓疾患、内分泌疾患、血液疾患、肝臓疾患、免疫疾患、感染症疾患、代謝疾患、泌尿器疾患、肺疾患、神経疾患、皮膚疾患、精神疾患、腎臓疾患、またはその他の主要な病歴がある場合、治験責任医師が臨床試験への参加を妨げると判断した場合。
       • ベースライン訪問時に未治療の奇形腫または胸腺腫がある（ランダム化）
       • 症状のその他の原因には、中枢神経系感染症、敗血症性脳症、代謝性脳症、てんかん性疾患、ミトコンドリア病、クライン・レビン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、リウマチ性疾患、レイエス症候群、先天性代謝異常などが含まれます。
       • 過去24週間以内の単純ヘルペス脳炎の病歴。 1.5. -腹腔鏡手術または軽度の手術（局所麻酔または意識的鎮静のみを必要とする手術、つまり、全身麻酔、神経軸麻酔、または局所麻酔を必要とせず、外来で実施できる手術と定義される）を除く、ベースライン前4週間以内のあらゆる外科手術; 例：足の爪の手術、ほくろの手術、親知らずの抜歯）、胸腺腫または奇形腫の除去は除きます。
       • 研究中に計画された手術（軽度の手術を除く）。
       • -重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴、または治験薬の何らかの成分によって悪化する可能性があると研究者が考えるアレルギー反応。
       • -固形腫瘍および血液悪性腫瘍を含む悪性疾患の現在または病歴（完全に切除され、-1日目の少なくとも12か月前に治癒したとみなされる基底細胞癌および扁平上皮癌を除く）。 ベースライン（訪問1）前に5年以上癌が寛解している被験者は、スポンサー/スポンサーの承認との協議後に含めることができます。
       • -胃腸手術の病歴（スクリーニングの6か月以上前に行われた虫垂切除術または胆嚢摘出術を除く）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、または研究者の意見による他の臨床的に重要な活動性胃腸疾患の病歴。
       • -スクリーニング前の90日以内に、臨床的に重要な再発性または活動性の胃腸症状（例、吐き気、下痢、消化不良、便秘）の病歴（対症療法を開始する必要性（例、胃食道逆流症の投薬開始）または対症療法の変更を含む）スクリーニング（用量の増加など）の90日以内。
       • 憩室炎の病歴、または重度の胃腸（GI）異常（例、症候性の憩室疾患）の併発。これは消化管穿孔などの合併症のリスク増加につながる可能性があると研究者が考えているため。
       • スクリーニング前の90日以内の献血（1単位以上）、血漿提供、または血小板提供の履歴。
       • スクリーニング前6か月以内に積極的な自殺願望がある、またはスクリーニング前3年以内に自殺企図の履歴がある。
       • 研究者の判断に基づいて、臨床検査結果に重篤な疾患または異常があり、患者が研究を完了すること、または安全に研究に参加することが妨げられる場合。
       • 妊娠中または授乳中、または治験中または治験薬の最後の投与後3か月以内に妊娠を計画している。妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査結果が陰性であり、研究開始前に尿妊娠検査結果が陰性でなければなりません。
       • 被験者の精神状態や身体状態が有効性や安全性の評価に支障をきたす場合があります。
       • 5分間安静に座った後、またはスクリーニング時の投与前に、収縮期血圧が150 mmHgを超えるか90 mmHg未満。 範囲外の場合は、スクリーニング時および投与前に再度測定できます。 繰り返し測定値が依然として範囲外である場合、被験者は薬剤を投与されない。
       • 2度または3度の房室ブロックまたは洞不全症候群、コントロール不良の心房細動、重度または不安定狭心症、うっ血性心不全、心筋梗塞、または補正QT間隔>450ミリ秒（男性）または470ミリ秒（女性）を含む重大なECG異常を有する被験者）、補正された QT 間隔は、スクリーニング来院前の 3 か月以内に、フリデリシア補正法に基づいて決定されます。
       • インフォームドコンセントフォームに署名した後、フォローアップ訪問により任意の時点で選択的処置または手術を計画。
       • 研究治療の吸収に影響を与えるあらゆる状態（例：胃切除術）。
       • ヘパリンに対する過敏症の病歴またはヘパリン誘発性血小板減少症の病歴。
       • 病歴、身体検査、ECG、または臨床検査に異常があり、研究者が臨床的に関連すると考える被験者。
       • ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の病歴、またはスクリーニング時の検査結果が陽性である。
       • 現在C型肝炎に感染している（C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性および検出可能なHCV RNAとして定義される）。 陽性のHCV抗体および検出限界未満のHCV RNAを有する被験者は、研究に参加する資格がある。
       • 現在B型肝炎に感染している（HBs抗原陽性および/または総抗HBc陽性として定義される）。
       • -ベースライン（訪問1）前90日以内の慢性、再発、または重度の感染症（肺炎、敗血症など）。
       • 結核（TB）の診断歴、または潜在性結核検査の結果が陽性。
       • -ベースライン（訪問1）前28日以内の細菌、真菌、またはウイルス感染（上気道感染を含む）の症状。 局所的な真菌感染症（カンジダ症、白癬など）を患っている被験者は、感染症の治療が成功した後に再スクリーニングを受ける資格があります。
       • ベースライン来院前4週間以内に入院または抗感染症薬の静注が必要な感染症。
       • -ベースライン（訪問1）前28日以内、または研究中に計画された生ワクチンまたは弱毒生ワクチン。
       • 以下のすべての救済療法に対する禁忌：リツキシマブ、静脈内免疫グロブリン、高用量のコルチコステロイド、またはIVシクロホスファミド。
       • 以下の治療の履歴または受領：全リンパ球照射、クラドリビン、T細胞またはT細胞レシピエントワクチン接種、全身照射、または全リンパ球照射（随時）。 幹細胞移植はいつでも可能です。
       • スクリーニングまたはベースライン（訪問 1）で臨床的に重要であると研究者によって判断された異常な検査値。
       • スクリーニング時の以下の血液検査異常のいずれか： a．白血球数 < 3.0 × 10^3/μL。 b. 好中球の絶対数 < 2.0 × 10^3/µL。 c. リンパ球の絶対数 < 0.5 × 10^3/μL。 d. 血小板数 < × 10 × 10^4/μL。 e.グルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナーゼ、グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ、またはγ-グルタミルトランスペプチダーゼが正常値の上限（ULN）の3倍以上、またはビリルビンがULNの2倍以上。 f.糸球体濾過速度 ≤ 60 mL/min/1.73 平方メートル。 g. リンパ球数 < 正常下限値
       • スクリーニング時の以下の尿検査異常のいずれか： a． β-2-ミクログロブリン > 0.3 μg/mL。 b. アルブミン/クレアチニン比>22.6 mg/mmol。
       • この研究への以前の参加。
       • 検査前90日以内の献血（1単位以上）、検査前1週間以内の血漿献血、検査前6週間以内の血小板献血。
       • 過去 1 年間のアルコールまたは薬物乱用の履歴 (調査者によって決定)。
       • 妊娠中または授乳中の被験者、ならびに研究期間中のいつでも、および研究治療完了後30日以内に妊娠または授乳を開始する予定の被験者。
       • 臨床試験に参加している、またはスクリーニング前90日以内に臨床試験に参加したことがある。
       • -スクリーニング時にコロンビア自殺重症度評価尺度によって評価された、過去12か月間の臨床的に重大な自殺念慮または自殺行動の履歴。
       • プロトコル要件に準拠したくない、または準拠できない。
       • 患者には明らかな聴覚障害、視覚障害、言語障害、閉所恐怖症などがあり、神経心理学的スケールの評価やMRI検査に協力することができない。
       • 研究者またはスポンサーは、その被験者を含めるにはふさわしくないその他の未知の理由があると考えています。