Эффективность и безопасность Calculus Bovis Sativus (CBS) при энцефалите взрослых (CBSinEncephalitis)

Критерии включения:

• Субъекты должны соответствовать следующим критериям отбора при скрининге для участия в этом исследовании.

1.1 Критерии включения субъектов с аутоиммунным энцефалитом (далее НЭ) всех подтипов 1.1.1 Субъекты способны понять цель и риски исследования, предоставить информированное согласие и разрешить использование конфиденциальной медицинской информации в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности.

1.1.2. Опухоли или злокачественные новообразования можно обоснованно исключить до исходного визита (рандомизация), и следует следовать рекомендациям по скринингу тимомы, тератомы и злокачественных опухолей.

1.1.3. Приглашаются как мужчины, так и женщины, возраст на момент предоставления информированного согласия – 18-80 лет (включительно).

1.1.4. Соответствуют диагнозу НЯ (в соответствии с Консенсусом экспертов по диагностике и лечению китайского аутоиммунного энцефалита, издание 2022 г.): А. Клинические проявления: острое или подострое начало (<3 месяцев), с одним или несколькими из следующих неврологических и психиатрических симптомов или клинических синдромов. .

• а. Симптомы лимбической системы: недавняя потеря памяти, эпилептические припадки, психические и поведенческие отклонения, один или несколько из трех симптомов.
• б. Синдром энцефалита: клинические проявления диффузного или мультифокального поражения головного мозга.
• в. Клинические проявления поражения базальных ганглиев и/или промежуточного мозга/гипоталамуса.
• д. Психическое расстройство, и специалист-психиатр считает, что оно не соответствует неорганическому заболеванию.

B. Вспомогательное обследование: одно или несколько из следующих результатов вспомогательного обследования или в сочетании с соответствующими опухолями.

• а. Аномальная спинномозговая жидкость: лейкоцитоз спинномозговой жидкости (>5×106/л), или цитология спинномозговой жидкости показывает лимфоцитарное воспаление, или положительны специфические олигоклональные полосы.
• б. Нейровизуализационные или электрофизиологические нарушения: аномальные сигналы Т2 лимбической системы МРТ или FLAIR, односторонние или двусторонние, или аномальные сигналы других областей Т2 или FLAIR (исключая неспецифические изменения белого вещества и инсульт); или ПЭТ-визуализация, изменения гиперметаболизма лимбической системы или множественный гиперметаболизм корковых и/или базальных ганглиев. На рисунке 1 показаны типичные нейровизуализационные проявления пациентов с АЭ. Аномальная электроэнцефалограмма, проявляющаяся фокальной эпилепсией или эпилептиформным разрядом (расположенным в височной доле или вне височной доли), либо диффузным или мультифокальным медленноволновым ритмом. У взрослых пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом аномальные дельта-волны кисти (чрезмерная дельта-кисть) часто соответствуют длительной госпитализации и плохому прогнозу.
• в. Конкретные типы опухолей, ассоциированные с АЭ, такие как лимбический энцефалит в сочетании с мелкоклеточным раком легкого, анти-NMDAR-энцефалит в сочетании с тератомой яичника.

C. Подтверждающие эксперименты: положительные антинейрональные антитела. Включая NMDA-R, LGI-1, CASPR2, IgLON5, GABAA/BR, GlyR, AMPAR и аксональный белок-3α, а также антитела внутриклеточного вещества против Hu, против Ma2, против CRMP5, против Yo, против двойного белка-носителя. , анти-GAD и т. д.

D. Разумно исключить другие причины (см. раздел консенсуса, посвященный дифференциальной диагностике).

Диагностические критерии: включая возможные и подтвержденные НЯ:

1. Возможные НЯ: соответствуют трем диагностическим критериям A, B и D.

2. Подтвержденные НЯ: соответствуют четырем диагностическим критериям A, B, C и D. 1.1.5. Симптомы НЯ возникли менее чем за 9 месяцев до рандомизации 1.1.6. Субъекты встречают новые НЯ

   - Новое начало: определяется как субъект с НЯ NMDA-R или LGI-1 и отвечающий следующим критериям:

   • Оценка mRS, измеренная исходно, стабильна (не менее 24 часов) и составляет ≥2 баллов.
   • Получили первое острое лечение первой линии в течение 6 недель до рандомизации (исходный визит).

   1.1.7. Все женщины детородного возраста и все мужчины должны использовать контрацепцию во время исследования и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Кроме того, субъекты не должны сдавать сперму или яйцеклетки во время исследования и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

   1.1.8. Стабильное неврологическое обследование в течение 30 дней до исходного уровня (Визит 1).

   1.2 Дополнительные критерии включения в когорту НЯ NMDA-R

   В дополнение к критериям, изложенным в разделе 1.1, только субъекты, которые соответствовали всем следующим критериям, имели право на включение в группу NMDA-R AE:

   • Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия
   • Информированное согласие, в зависимости от обстоятельств, с учетом возраста пациента, конкретного места проведения и национальных критериев.
   • Подозреваемый или определенный диагноз НЯ NMDAR следующий:

   1.2.1. Подозрение на NMDAR-энцефалит диагностировалось при наличии всех трех из следующих критериев: 1.2.1.1 Быстрое появление (менее 3 месяцев) по крайней мере четырех из следующих шести кардинальных симптомов:

   • Аномальное (психиатрическое) поведение или когнитивная дисфункция
   • Речевые нарушения (торопливая речь, гипоречевость, мутизм).
   • Судороги
   • Атаксия, дискинезия или ригидная/ненормальная поза.
   • Снижение уровня сознания
   • Вегетативная дисфункция или центральная гиповентиляция 1.2.1.2. По крайней мере один из следующих результатов лабораторных исследований:
   • Аномальная ЭЭГ (фокальная или диффузная медленная или дезорганизованная активность, эпилептическая активность или крайние дельта-кисти)
   • ЦСЖ с плеоцитозом или олигоклональными полосами 1.2.1.3. Обоснованное исключение других этиологий и других явных энцефалитных синдромов: например, стволомозгового энцефалита Бикерстафа, острого рассеянного энцефаломиелита, энцефалопатии Хашимото, первичного ангиита центральной нервной системы (ЦНС), энцефалита Расмуссена.

   Примечание. Если присутствуют три вышеперечисленные группы симптомов критерия 1.2.1.1 и сопровождаются системной тератомой, также можно диагностировать подозрение на NMDAR-энцефалит.

   1.2.2 Определенный NMDAR-энцефалит можно диагностировать при одновременном наличии следующих трех критериев: 1.2.2.1. Наличие одного или нескольких из шести основных симптомов, описанных в критерии 1.2.1.1 при подозрении на NMDAR-энцефалит.

   1.2.2.2. История антител IgG против NMDAR (GluN1), обнаруженных в спинномозговой жидкости с помощью клеточного анализа.

   1.2.3. Разумное исключение других этиологий и других четко определенных синдромов энцефалита: например, стволовой энцефалит Бикерстафа, острый рассеянный энцефаломиелит, энцефалопатия Хашимото, первичный ангиит центральной нервной системы (ЦНС), энцефалит Расмуссена.

   1.3 Другие критерии включения в когорту НЯ LGI-1

   В дополнение к критериям, изложенным в разделе 1.1, только субъекты, которые соответствуют всем следующим критериям, имеют право на включение в когорту LGI1 AE:

   1.3.1 Возраст ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия. Для субъектов, которые не могут предоставить информированное согласие из-за тяжести заболевания, информированное согласие может быть подписано их законным представителем во время получения субъектом согласия. согласия, в соответствии с местными требованиями.

   1.3.2 Диагностика НЯ ЛГИ-1

   Диагноз энцефалита LGI-1 можно поставить при наличии обоих следующих критериев:

   1.3.2.1 Документированная история антител IgG против LGI-1 (в сыворотке или спинномозговой жидкости) с использованием клеточного анализа.

   1.3.2.2 Подострое начало (менее 4 месяцев развития) дефицита рабочей памяти, судорог (включая фацио-плечевые дистонические судороги) или психиатрических симптомов, указывающих на поражение лимбической системы.

   1.3.2.3 Диагностика НЯ LGI1 обоснована, если исключены другие этиологии и другие четко определенные синдромы энцефалита: например, стволовой энцефалит Бикерстаффа, острый рассеянный энцефаломиелит, энцефалопатия Хашимото, первичный васкулит ЦНС, энцефалит Расмуссена.

   1.4 Другие критерии включения в когорту АА AE

   В дополнение к критериям, изложенным в разделе 1.1, только субъекты, которые соответствуют всем следующим критериям, имеют право на включение в когорту АА AE:

   • Возраст ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия. Для субъектов, которые не могут предоставить информированное согласие из-за тяжести заболевания, форма информированного согласия может быть подписана их законным представителем, когда субъект согласен, в соответствии с местными законами. требования.
   • Диагностика АА АЭ Соответствует диагнозу АЕ в разделе 1.1, отрицательный результат на антитела против NMDA и антитела против LGI-1 и положительный результат хотя бы на одно из других антинейрональных антител.

   1.5 Критерии включения когорты вирусного энцефалита (далее ВЭ)

   Для диагностики ВЭ должны одновременно соблюдаться следующие четыре условия:

   • Первичное состояние: изменение психического статуса, включая снижение уровня сознания, сонливость или аномальное психическое поведение продолжительностью ≥24 часов; или новое начало эпилептического припадка
   • Вторичное состояние: лихорадка ≥38 °C (до или в течение 72 ч после начала заболевания), или новые очаговые проявления со стороны нервной системы, или лейкоциты в спинномозговой жидкости ≥5×10^6/л, или цитология спинномозговой жидкости, показывающая лимфоцитарное воспаление, или визуализация. демонстрирующие поражения паренхимы головного мозга, соответствующие энцефалиту, или аномальную электроэнцефалограмму, соответствующую энцефалиту
   • Подтверждающий лабораторный тест: положительный результат на вирусную нуклеиновую кислоту в спинномозговой жидкости (полимеразная цепная реакция или метагеномное секвенирование следующего поколения) или положительный результат в спинномозговой жидкости и/или в сыворотке крови IgM противовирусных антител.
   • Разумное исключение других причин

   1.6 Здоровая когорта:

   • Возраст ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия

   • Здоровые взрослые субъекты без основных заболеваний

     • Критерии исключения:

       • Любые клинически значимые сердечные, эндокринные, гематологические, печеночные, иммунные, инфекционные, метаболические, урологические, легочные, неврологические, дерматологические, психиатрические и почечные заболевания или другие серьезные заболевания в анамнезе, которые, по мнению исследователя, исключают участие в клиническом исследовании.
       • Любая нелеченая тератома или тимома на исходном визите (рандомизация)
       • Другие причины симптомов, в том числе инфекция центральной нервной системы, септическая энцефалопатия, метаболическая энцефалопатия, эпилептические расстройства, митохондриальные заболевания, синдром Клейна-Левина, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, ревматические заболевания, синдром Рейеса или врожденные нарушения обмена веществ.
       • В анамнезе энцефалит, вызванный простым герпесом, в течение предыдущих 24 недель. 1,5. Любая хирургическая процедура в течение 4 недель до исходного уровня, за исключением лапароскопической хирургии или малой хирургии (определяемой как операция, требующая только местной анестезии или сознательной седации, т. е. операция, которая не требует общей, нейроаксиальной или регионарной анестезии и может выполняться амбулаторно). (например, хирургия ногтей на ногах, хирургия родинок, удаление зуба мудрости), за исключением удаления тимомы или тератомы.
       • Плановое хирургическое вмешательство во время исследования (за исключением небольших хирургических операций).
       • Тяжелые аллергические или анафилактические реакции в анамнезе или любая аллергическая реакция, которая, по мнению исследователя, может усугубляться любым компонентом исследуемого лечения.
       • Злокачественные заболевания в настоящее время или в анамнезе, включая солидные опухоли и гематологические злокачественные новообразования (за исключением базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы, которые были полностью удалены и считались излеченными в течение как минимум 12 месяцев до Дня -1). Субъекты с ремиссией рака в течение более 5 лет до исходного уровня (Визит 1) могут быть включены после обсуждения с одобрением спонсора/спонсора.
       • Операции на желудочно-кишечном тракте в анамнезе (за исключением аппендэктомии или холецистэктомии, выполненных более чем за 6 месяцев до скрининга), синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) или другие клинически значимые активные заболевания желудочно-кишечного тракта, по мнению исследователя.
       • Наличие в анамнезе клинически значимых рецидивирующих или активных желудочно-кишечных симптомов (например, тошноты, диареи, диспепсии, запора) в течение 90 дней до скрининга, включая необходимость начать симптоматическое лечение (например, начать прием лекарств от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) или изменить симптоматическое лечение. в течение 90 дней до скрининга (например, увеличение дозы).
       • Наличие в анамнезе дивертикулита или сопутствующих тяжелых нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, симптоматической дивертикулярной болезни), поскольку исследователь считает, что это может привести к повышенному риску осложнений, таких как перфорация ЖКТ.
       • Сдача крови (1 единица или более), сдача плазмы или тромбоцитов в анамнезе в течение 90 дней до скрининга.
       • Активные суицидальные мысли в течение 6 месяцев до скрининга или попытки самоубийства в анамнезе в течение 3 лет до скрининга.
       • По мнению исследователя, в результатах клинических лабораторных исследований имеются серьезные заболевания или отклонения, которые не позволяют пациенту завершить исследование или безопасно принять в нем участие.
       • Беременные, кормящие грудью или планирующие забеременеть во время исследования или в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в моче до начала исследования.
       • Психическое или физическое состояние субъекта будет препятствовать оценке эффективности и безопасности.
       • Систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. или <90 мм рт.ст. после 5-минутного пребывания в неподвижном состоянии или перед введением дозы при скрининге. Если он выходит за пределы диапазона, его можно измерить еще раз при проверке и перед дозированием. Если значение повторного измерения по-прежнему выходит за пределы допустимого диапазона, субъект не должен получать препарат.
       • Субъекты с атриовентрикулярной блокадой второй или третьей степени или синдромом слабости синусового узла, плохо контролируемой фибрилляцией предсердий, тяжелой или нестабильной стенокардией, застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда или значительными отклонениями ЭКГ, включая скорректированный интервал QT> 450 мс (мужчины) или 470 мс (женщины). ), при котором скорректированный интервал QT определяется на основе метода коррекции Фридериции, в течение 3 месяцев до скринингового визита.
       • Плановые плановые процедуры или операции в любое время после подписания формы информированного согласия во время последующего визита.
       • Любое состояние, влияющее на усвоение исследуемого препарата (например, гастрэктомия).
       • Гиперчувствительность к гепарину в анамнезе или гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе.
       • Субъекты с отклонениями в анамнезе, физическом осмотре, ЭКГ или диагностических лабораторных тестах, которые исследователь считает клинически значимыми.
       • Наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе или положительные результаты тестов при скрининге.
       • Текущая инфекция гепатитом С (определяется как положительные антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и обнаруживаемая РНК ВГС). К участию в исследовании допускаются субъекты с положительными антителами к ВГС и РНК ВГС ниже предела обнаружения.
       • Текущая инфекция гепатитом B (определяется как положительный результат HBsAg и/или положительный общий результат анти-HBc).
       • Хроническая, рецидивирующая или тяжелая инфекция (например, пневмония, сепсис) в течение 90 дней до исходного уровня (визит 1).
       • Диагноз туберкулеза (ТБ) в анамнезе или положительный результат теста на латентный туберкулез.
       • Симптомы бактериальной, грибковой или вирусной инфекции (включая инфекцию верхних дыхательных путей) в течение 28 дней до исходного уровня (визит 1). Субъекты с локализованной грибковой инфекцией (например, кандидоз, опоясывающий лишай) имеют право на повторное обследование после успешного лечения инфекции.
       • Инфекция, требующая госпитализации или внутривенного введения противоинфекционных препаратов в течение 4 недель до исходного визита.
       • Любая живая или живая аттенуированная вакцина в течение 28 дней до исходного уровня (визит 1) или запланированная во время исследования.
       • Противопоказания ко всем следующим методам спасения: ритуксимаб, внутривенный иммуноглобулин, высокие дозы кортикостероидов или внутривенный циклофосфамид.
       • История или получение следующих методов лечения: общее лимфоидное облучение, кладрибин, вакцинация Т-клеток или реципиентов Т-клеток, общее облучение тела или полное лимфоидное облучение в любое время. Трансплантация стволовых клеток в любое время.
       • Аномальные лабораторные показатели, определенные исследователем как клинически значимые при скрининге или исходном уровне (визит 1).
       • Любое из следующих отклонений в анализе крови при скрининге: a. Количество лейкоцитов < 3,0 × 10^3/мкл. б. Абсолютное количество нейтрофилов < 2,0 × 10^3/мкл. в. Абсолютное количество лимфоцитов <0,5 × 10^3/мкл. д. Количество тромбоцитов < × 10 × 10^4/мкл. е. глутамин-пировиноградная трансаминаза, глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза или γ-глутамилтранспептидаза ≥ 3 x верхняя граница нормы (ВГН) или билирубин > 2 x ВГН. ф. скорость клубочковой фильтрации ≤ 60 мл/мин/1,73 м2. г. Количество лимфоцитов < нижней границы нормы
       • Любое из следующих отклонений в анализе мочи при скрининге: a. β-2-микроглобулин >0,3 мкг/мл. б. Соотношение альбумин/креатинин>22,6 мг/ммоль.
       • Предыдущее участие в этом исследовании.
       • Донорство крови (1 единица или более) в течение 90 дней до скрининга, донорство плазмы в течение 1 недели до скрининга и донорство тромбоцитов в течение 6 недель до скрининга.
       • В анамнезе злоупотребление алкоголем или наркотиками за последний год (установлено следователем).
       • Беременные или кормящие субъекты, а также субъекты, планирующие забеременеть или начать грудное вскармливание, в любое время во время исследования и в течение 30 дней после завершения исследуемого лечения.
       • Участие в клиническом исследовании или участие в клиническом исследовании в течение 90 дней до скрининга.
       • История клинически значимых суицидальных мыслей или поведения за последние 12 месяцев по оценке шкалы тяжести самоубийств Колумбии при скрининге.
       • Нежелание или неспособность соблюдать требования протокола.
       • У пациента наблюдаются явные нарушения слуха или зрения, языковой барьер, клаустрофобия и т. д., что делает пациента неспособным сотрудничать с оценкой по нейропсихологической шкале и МРТ-обследованием.
       • Исследователь или спонсор считает, что существуют другие неизвестные причины, которые делают субъекта непригодным для включения.