Účinnost a bezpečnost Calculus Bovis Sativus (CBS) pro encefalitidu dospělých (CBSinEncefalitida)

Kritéria zahrnutí:

• Subjekty musí splňovat následující kritéria způsobilosti při screeningu, aby se mohly zúčastnit této studie.

1.1 Kritéria zařazení pro subjekty s autoimunitní encefalitidou (dále jen AE) všech podtypů 1.1.1 Subjekty jsou schopny porozumět účelu a rizikům studie, poskytnout informovaný souhlas a povolit použití důvěrných zdravotních informací v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí.

1.1.2. Nádory nebo malignity lze přiměřeně vyloučit před vstupní návštěvou (randomizací) a je třeba dodržovat pokyny pro screening thymomu, teratomu a maligních nádorů.

1.1.3. Vítáni jsou muži i ženy, přičemž věk v době poskytnutí informovaného souhlasu je 18–80 let (včetně).

1.1.4. Seznamte se s diagnózou AE (podle čínského konsenzu odborníků na diagnostiku a léčbu autoimunitní encefalitidy 2022 Edition): A. Klinické projevy: akutní nebo subakutní začátek (< 3 měsíce), s jedním nebo více z následujících neurologických a psychiatrických symptomů nebo klinických syndromů .

• A. Symptomy limbického systému: nedávná ztráta paměti, epileptické záchvaty, mentální a behaviorální abnormality, jeden nebo více ze tří symptomů.
• b. Encefalitida syndrom: klinické projevy difuzního nebo multifokálního poškození mozku.
• C. Klinické projevy postižení bazálních ganglií a/nebo diencefala/hypotalamu.
• d. Duševní porucha a psychiatr se domnívá, že ji nesplňuje neorganické onemocnění.

B. Pomocné vyšetření: jeden nebo více z následujících pomocných vyšetřovacích nálezů nebo v kombinaci se souvisejícími nádory.

• A. Abnormální likvor: leukocytóza likvoru (>5×106/L), nebo cytologie likvoru prokáže lymfocytární zánět nebo jsou pozitivní specifické oligoklonální pruhy.
• b. Neurozobrazovací nebo elektrofyziologické abnormality: abnormální signály MRI limbického systému T2 nebo FLAIR, unilaterální nebo bilaterální, nebo jiné oblasti abnormálních signálů T2 nebo FLAIR (s výjimkou nespecifických změn bílé hmoty a mrtvice); nebo PET změny hypermetabolismu limbického systému nebo mnohočetný hypermetabolismus kortikálních a/nebo bazálních ganglií. Obrázek 1 ukazuje typické projevy neurozobrazení u pacientů s AE. Abnormální elektroencefalogram, projevující se jako fokální epilepsie nebo epileptiformní výboj (umístěný ve spánkovém laloku nebo mimo spánkový lalok), nebo difúzní nebo multifokální pomalý rytmus. U dospělých pacientů s anti-NMDAR encefalitidou abnormální delta kartáčové vlny (extrémní delta kartáč) často odpovídají prodloužené hospitalizaci a špatné prognóze.
• C. Specifické typy nádorů souvisejících s AE, jako je limbická encefalitida kombinovaná s malobuněčným karcinomem plic, anti-NMDAR encefalitida kombinovaná s ovariálním teratomem.

C. Potvrzující experimenty: pozitivní anti-neuronální protilátky. Včetně NMDA-R, LGI-1, CASPR2, IgLON5, GABAA/BR, GlyR, AMPAR a axonálního proteinu-3α a protilátek intracelulární substance anti-Hu, anti-Ma2, anti-CRMP5, anti-Yo, anti-dvojitý nosný protein , anti-GAD atd.

D. Přiměřeně vylučte jiné příčiny (viz oddíl diferenciální diagnostiky konsenzu).

Diagnostická kritéria: včetně možných AE a potvrzených AE:

1. Možné AE: splňují tři diagnostická kritéria A, B a D.

2. Potvrzené AE: splňují čtyři diagnostická kritéria A, B, C a D. 1.1.5. Příznaky AE se vyskytly ≤ 9 měsíců před randomizací 1.1.6. Subjekty splňují nové AE

   - Nový nástup: definován jako subjekty s NMDA-R nebo LGI-1 AE a splňující následující kritéria:

   • Skóre mRS naměřené na počátku je stabilní (nejméně 24 hodin) a je ≥2 body.
   • Dostali první akutní léčbu první linie během 6 týdnů před randomizací (základní návštěva).

   1.1.7. Všechny ženy ve fertilním věku a všichni muži musí během studie a alespoň 30 dnů po poslední dávce studijní léčby používat antikoncepci. Kromě toho by subjekty neměly darovat spermie nebo vajíčka během studie a alespoň 30 dnů po poslední dávce studijní léčby.

   1.1.8. Stabilní neurologické vyšetření do 30 dnů před výchozí hodnotou (1. návštěva).

   1.2 Další kritéria zařazení pro kohortu NMDA-R AE

   Kromě kritérií uvedených v části 1.1 byly do kohorty NMDA-R AE způsobilé pouze subjekty, které splnily všechna následující kritéria:

   • Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
   • Informovaný souhlas, podle potřeby na základě věku pacienta, konkrétního místa a národních kritérií
   • Podezřelá nebo definitivní diagnóza NMDAR AE takto:

   1.2.1. Podezření na encefalitidu NMDAR bylo diagnostikováno, když byla splněna všechna tři z následujících kritérií: 1.2.1.1 Rychlý nástup (méně než 3 měsíce) alespoň čtyř z následujících šesti hlavních příznaků:

   • Abnormální (psychiatrické) chování nebo kognitivní dysfunkce
   • Dysfunkce řeči (uspěchaná řeč, hypospeech, mutismus)
   • Záchvaty
   • Ataxie, dyskineze nebo rigidní/abnormální držení těla
   • Snížená úroveň vědomí
   • Autonomní dysfunkce nebo centrální hypoventilace 1.2.1.2. Alespoň jeden z následujících laboratorních výsledků:
   • Abnormální EEG (fokální nebo difúzní pomalá nebo dezorganizovaná aktivita, epileptická aktivita nebo extrémní delta kartáčky)
   • CSF s pleocytózou nebo oligoklonálními pruhy 1.2.1.3. Rozumné vyloučení jiné etiologie a jiných jasných encefalitidových syndromů: např. Bickerstaffova encefalitida mozkového kmene, akutní diseminovaná encefalomyelitida, Hashimotova encefalopatie, primární angiitida centrálního nervového systému (CNS), Rasmussenova encefalitida.

   Poznámka: Pokud jsou přítomny tři výše uvedené skupiny příznaků v kritériu 1.2.1.1 a jsou doprovázeny systémovým teratomem, lze diagnostikovat i podezření na encefalitidu NMDAR.

   1.2.2 Definitivní encefalitidu NMDAR lze diagnostikovat, pokud jsou současně splněna následující tři kritéria: 1.2.2.1. Přítomnost jednoho nebo více ze šesti hlavních příznaků popsaných v kritériu 1.2.1.1 pro podezření na encefalitidu NMDAR.

   1.2.2.2. Historie anti-NMDAR (GluN1) IgG protilátek detekovaných v mozkomíšním moku pomocí buněčného testu.

   1.2.3. Rozumné vyloučení jiné etiologie a jiných dobře definovaných encefalitidových syndromů: např. Bickerstaffova encefalitida mozkového kmene, akutní diseminovaná encefalomyelitida, Hashimotova encefalopatie, primární angiitida centrálního nervového systému (CNS), Rasmussenova encefalitida.

   1.3 Další kritéria zařazení pro kohortu LGI-1 AE

   Kromě kritérií uvedených v části 1.1 jsou do kohorty LGI1 AE způsobilí pouze subjekty, které splňují všechna následující kritéria:

   1.3.1 Věk ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu U subjektů, které nejsou schopny poskytnout informovaný souhlas z důvodu závažnosti svého onemocnění, může informovaný souhlas podepsat jejich zákonný zástupce v době získání souhlasu subjektu. souhlas, podle místních požadavků.

   1.3.2 Diagnostika LGI-1 AE

   Diagnózu LGI-1 encefalitidy lze stanovit, pokud jsou splněna obě následující kritéria:

   1.3.2.1 Dokumentovaná historie anti-LGI-1 IgG protilátek (v séru nebo CSF) pomocí testu založeného na buňkách.

   1.3.2.2 Subakutní nástup (méně než 4 měsíce vývoje) deficitů pracovní paměti, záchvaty (včetně faciobrachiálních dystonických záchvatů) nebo psychiatrické symptomy naznačující postižení limbického systému.

   1.3.2.3 Diagnóza LGI1 AE je rozumná, pokud jsou vyloučeny jiné etiologie a jiné dobře definované encefalitidy: např. Bickerstaffova encefalitida mozkového kmene, akutní diseminovaná encefalomyelitida, Hashimotova encefalopatie, primární vaskulitida CNS, Rasmussenova encefalitida.

   1.4 Další kritéria pro zařazení do kohorty AA AE

   Kromě kritérií uvedených v části 1.1 jsou způsobilí pro zařazení do kohorty AA AE pouze subjekty, které splňují všechna následující kritéria:

   • Věk ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu Pro subjekty, které nejsou schopny poskytnout informovaný souhlas kvůli závažnosti jejich onemocnění, může formulář informovaného souhlasu podepsat jejich zákonně oprávněný zástupce, pokud subjekt souhlasí, v souladu s místními předpisy. požadavky.
   • Diagnóza AA AE Seznamte se s diagnózou AE v 1.1, negativní na anti-NMDA protilátky a anti-LGI-1 protilátky a pozitivní na alespoň jednu z dalších anti-neuronálních protilátek.

   1.5 Kritéria pro zařazení do kohorty virové encefalitidy (dále jen VE).

   Pro diagnostiku VE musí být současně splněny následující čtyři podmínky:

   • Primární stav: změněný duševní stav, včetně snížené úrovně vědomí, ospalosti nebo abnormálního duševního chování trvajícího ≥ 24 hodin; nebo nový nástup epileptického záchvatu
   • Sekundární stav: horečka ≥38 °C (před nebo do 72 hodin po nástupu) nebo nové fokální projevy nervového systému nebo leukocyty v mozkomíšním moku ≥5×10^6/l nebo cytologie mozkomíšního moku prokazující zánět lymfocytů nebo zobrazení ukazující léze mozkového parenchymu odpovídající encefalitidě nebo abnormální elektroencefalogram odpovídající encefalitidě
   • Potvrzující laboratorní test: pozitivní virová nukleová kyselina v mozkomíšním moku (polymerázová řetězová reakce nebo metagenomické sekvenování nové generace) nebo pozitivní antivirová protilátka IgM v mozkomíšním moku a/nebo séru
   • Rozumné vyloučení jiných příčin

   1.6 Zdravá kohorta:

   • Věk ≥ 18 let při podpisu formuláře informovaného souhlasu

   • Zdraví dospělí jedinci bez základních onemocnění

     • Kritéria vyloučení:

       • Jakékoli klinicky významné srdeční, endokrinní, hematologické, jaterní, imunitní, infekční, metabolické, urologické, plicní, neurologické, dermatologické, psychiatrické a renální onemocnění nebo jiná závažná anamnéza, o které zkoušející rozhodne, že by vylučovaly účast v klinické studii.
       • Jakýkoli neléčený teratom nebo thymom při vstupní návštěvě (randomizace)
       • Jiné příčiny symptomů, včetně infekce centrálního nervového systému, septické encefalopatie, metabolické encefalopatie, epileptických poruch, mitochondriálních onemocnění, Klein-Levinova syndromu, Creutzfeldt-Jakobovy choroby, revmatického onemocnění, Reyesova syndromu nebo vrozených poruch metabolismu.
       • Herpes simplex encefalitida v anamnéze během předchozích 24 týdnů. 1.5. Jakýkoli chirurgický zákrok během 4 týdnů před výchozím stavem, s výjimkou laparoskopické operace nebo drobného chirurgického zákroku (definovaného jako operace vyžadující pouze lokální anestezii nebo sedaci při vědomí, tj. operace, která nevyžaduje celkovou, neurální nebo regionální anestezii a může být provedena ambulantně např. operace nehtů na nohou, operace znaménka, extrakce zubu moudrosti), s výjimkou odstranění thymomu nebo teratomu.
       • Plánovaný chirurgický zákrok během studie (kromě drobného chirurgického zákroku).
       • Závažné alergické nebo anafylaktické reakce v anamnéze nebo jakákoli alergická reakce, o které se zkoušející domnívá, že může být zhoršena jakoukoli složkou studijní léčby.
       • Maligní onemocnění v současnosti nebo v anamnéze, včetně solidních nádorů a hematologických malignit (kromě bazaliomu a spinocelulárního karcinomu, které byly kompletně resekovány a považovány za vyléčené po dobu nejméně 12 měsíců před dnem -1). Subjekty s remisí rakoviny po dobu delší než 5 let před výchozím stavem (návštěva 1) mohou být zahrnuty po diskusi se souhlasem sponzora/sponzora.
       • Anamnéza gastrointestinálních operací (kromě apendektomie nebo cholecystektomie provedených více než 6 měsíců před screeningem), syndromu dráždivého tračníku, zánětlivého onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) nebo jiných klinicky významných aktivních gastrointestinálních onemocnění podle názoru zkoušejícího.
       • Anamnéza klinicky významných rekurentních nebo aktivních gastrointestinálních příznaků (např. nevolnost, průjem, dyspepsie, zácpa) během 90 dnů před screeningem, včetně nutnosti zahájit symptomatickou léčbu (např. zahájit léčbu gastroezofageálním refluxem) nebo změnit symptomatickou léčbu do 90 dnů před screeningem (např. zvýšení dávky).
       • Anamnéza divertikulitidy nebo souběžné závažné gastrointestinální (GI) abnormality (např. symptomatická divertikulární choroba), protože výzkumník se domnívá, že to může vést ke zvýšenému riziku komplikací, jako je perforace GI.
       • Anamnéza dárcovství krve (1 jednotka nebo více), dárcovství plazmy nebo krevních destiček během 90 dnů před screeningem.
       • Aktivní sebevražedné myšlenky během 6 měsíců před screeningem nebo anamnéza pokusu o sebevraždu během 3 let před screeningem.
       • Na základě úsudku zkoušejícího existují závažná onemocnění nebo abnormality ve výsledcích klinických laboratorních testů, které pacientovi brání v bezpečném dokončení studie nebo účasti ve studii.
       • těhotná nebo kojící nebo plánující otěhotnět během studie nebo do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku; ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru při screeningu a negativní výsledek těhotenského testu z moči před zahájením studie.
       • Psychický nebo fyzický stav subjektu bude bránit hodnocení účinnosti a bezpečnosti.
       • Systolický krevní tlak >150 mmHg nebo <90 mmHg po 5 minutovém sezení nebo před podáním dávky při screeningu. Pokud je mimo rozsah, lze jej znovu změřit při screeningu a před dávkováním. Pokud je hodnota opakovaného měření stále mimo rozsah, subjekt drogu nedostane.
       • Subjekty s atrioventrikulární blokádou druhého nebo třetího stupně nebo syndromem nemocného sinusu, špatně kontrolovanou fibrilací síní, těžkou nebo nestabilní anginou pectoris, městnavým srdečním selháním, infarktem myokardu nebo významnými abnormalitami EKG, včetně korigovaného QT intervalu >450 ms (muži) nebo 470 ms (ženy ), kde je korigovaný QT interval stanoven na základě korekční metody Fridericia, během 3 měsíců před screeningovou návštěvou.
       • Plánované volitelné výkony nebo operace kdykoli po podepsání formuláře informovaného souhlasu následnou návštěvou.
       • Jakýkoli stav, který ovlivňuje absorpci studované léčby (např. gastrektomie).
       • Hypersenzitivita na heparin v anamnéze nebo heparinem indukovaná trombocytopenie v anamnéze.
       • Subjekty s abnormalitami v anamnéze, fyzikálním vyšetření, EKG nebo diagnostických laboratorních testech, které zkoušející považuje za klinicky relevantní.
       • Anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivní výsledky testů při screeningu.
       • Současná infekce hepatitidou C (definovaná jako pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a detekovatelná HCV RNA). Subjekty s pozitivními HCV protilátkami a HCV RNA pod limitem detekce se mohou zúčastnit studie.
       • Současná infekce hepatitidou B (definovaná jako pozitivní HBsAg a/nebo pozitivní celková anti-HBc).
       • Chronická, recidivující nebo závažná infekce (např. pneumonie, sepse) během 90 dnů před výchozí hodnotou (návštěva 1).
       • Anamnéza diagnózy tuberkulózy (TBC) nebo pozitivní výsledek testu na latentní TBC.
       • Příznaky bakteriální, plísňové nebo virové infekce (včetně infekce horních cest dýchacích) během 28 dnů před výchozí hodnotou (návštěva 1). Subjekty s lokalizovanou plísňovou infekcí (např. kandidóza, tinea) jsou způsobilé pro rescreening po úspěšné léčbě infekce.
       • Infekce vyžadující hospitalizaci nebo IV antiinfekční léčbu během 4 týdnů před vstupní návštěvou.
       • Jakákoli živá nebo živá atenuovaná vakcína během 28 dnů před výchozí hodnotou (návštěva 1) nebo plánovaná během studie.
       • Kontraindikace všech následujících záchranných terapií: rituximab, intravenózní imunoglobulin, vysoké dávky kortikosteroidů nebo IV cyklofosfamid.
       • Anamnéza nebo příjem následující léčby: Celkové ozáření lymfoidů, vakcinace kladribinu, T-buněk nebo T-buněk příjemce, celkové ozáření těla nebo celkové ozáření lymfoidů kdykoli. Transplantace kmenových buněk kdykoli.
       • Abnormální laboratorní hodnoty stanovené zkoušejícím jako klinicky významné při screeningu nebo výchozím stavu (návštěva 1).
       • Jakákoli z následujících abnormalit krevních testů při screeningu: a. Počet bílých krvinek < 3,0 × 10^3/µl. b. Absolutní počet neutrofilů < 2,0 × 10^3/µL. C. Absolutní počet lymfocytů < 0,5 × 10^3/µL. d. Počet krevních destiček < x 10 x 10^4/µL. E. glutamát-pyruvtransamináza, glutamát-oxalooctová transamináza nebo γ-glutamyltranspeptidáza ≥ 3 x horní hranice normy (ULN) nebo bilirubin > 2 x ULN. F. rychlost glomerulární filtrace ≤ 60 ml/min/1,73 m2. G. Počet lymfocytů < spodní hranice normálu
       • Jakákoli z následujících abnormalit testu moči při screeningu: a. β-2-mikroglobulin>0,3 μg/ml. b. Poměr albumin/kreatinin>22,6 mg/mmol.
       • Předchozí účast na této studii.
       • Darování krve (1 jednotka nebo více) během 90 dnů před screeningem, darování plazmy během 1 týdne před screeningem a darování krevních destiček během 6 týdnů před screeningem.
       • Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog v posledním roce (zjišťuje vyšetřovatel).
       • Těhotné nebo kojící subjekty, stejně jako subjekty plánující otěhotnět nebo začít kojit kdykoli během studie a do 30 dnů po dokončení studijní léčby.
       • Účast na klinickém hodnocení nebo účast na klinickém hodnocení do 90 dnů před screeningem.
       • Anamnéza klinicky významných sebevražedných myšlenek nebo chování v posledních 12 měsících podle hodnocení Columbia-Suicide Severity Rating Scale při screeningu.
       • Neochota nebo neschopnost splnit požadavky protokolu.
       • Pacient má zjevnou poruchu sluchu nebo zraku, jazykové bariéry, klaustrofobii apod., což znemožňuje pacientovi spolupracovat při hodnocení neuropsychologické škály a vyšetření MRI.
       • Výzkumník nebo sponzor se domnívá, že existují další neznámé důvody, kvůli kterým je předmět nevhodný pro zařazení.