牛黄（CBS）治疗成人脑炎（CBSinEncephalitis）的功效和安全性

纳入标准：

• 受试者在筛选时必须符合以下资格标准才能参与本研究。

1.1 所有亚型自身免疫性脑炎（以下简称AE）受试者纳入标准 1.1.1 受试者能够了解研究的目的和风险，提供知情同意，并根据国家和当地隐私法规授权使用机密健康信息。

1.1.2. 在基线访视（随机化）之前可以合理排除肿瘤或恶性肿瘤，并应遵循胸腺瘤、畸胎瘤和恶性肿瘤的筛查指南。

1.1.3. 男女均可，知情同意时年龄为18-80岁（含）。

1.1.4. 符合AE的诊断（根据中国自身免疫性脑炎诊治专家共识2022年版）：A.临床表现：急性或亚急性起病（<3个月），伴有下列一种或多种神经精神症状或临床综合征。

• 一个。边缘系统症状：近期记忆力减退、癫痫发作、精神和行为异常，三种症状中的一种或多种。
• b.脑炎综合征：弥漫性或多灶性脑损伤的临床表现。
• c.基底节和/或间脑/下丘脑受累的临床表现。
• d.精神障碍，精神科专家认为不符合非器质性疾病。

B.辅助检查：有下列一项或多项辅助检查结果，或合并相关肿瘤。

• 一个。脑脊液异常：脑脊液白细胞增多（>5×106/L），或脑脊液细胞学显示淋巴细胞炎症，或特异性寡克隆带阳性。
• b.神经影像或电生理异常：MRI边缘系统T2或FLAIR异常信号，单侧或双侧，或其他区域T2或FLAIR异常信号（不包括非特异性白质改变和中风）；或 PET 成像边缘系统代谢亢进改变，或多发皮质和/或基底神经节代谢亢进。 图1显示了AE患者的典型神经影像表现。 脑电图异常，表现为局灶性癫痫或癫痫样放电（位于颞叶内或颞叶外），或弥漫性或多灶性慢波节律。 在成人抗 NMDAR 脑炎患者中，异常 δ 刷状波（极端 δ 刷状波）往往与住院时间延长和预后不良有关。
• c.与AE相关的特定类型肿瘤，如边缘脑炎合并小细胞肺癌、抗NMDAR脑炎合并卵巢畸胎瘤等。

C.验证性实验：抗神经元抗体阳性。 包括NMDA-R、LGI-1、CASPR2、IgLON5、GABAA/BR、GlyR、AMPAR和轴突蛋白-3α及胞内物质抗体抗Hu、抗Ma2、抗CRMP5、抗Yo、抗双载体蛋白、抗GAD等

D.合理排除其他原因（参见共识的鉴别诊断部分）。

诊断标准：包括可能的 AE 和确诊的 AE：

1. 可能的AE：满足A、B、D三个诊断标准。

2. 确诊AE：符合A、B、C、D四项诊断标准。 1.1.5。 1.1.6 随机分组前 9 个月内发生 AE 症状。 受试者遇到新的 AE

   - 新发病：定义为患有 NMDA-R 或 LGI-1 AE 并满足以下标准的受试者：

   • 基线时测量的 mRS 评分稳定（至少 24 小时）且≥2 分。
   • 随机分组前 6 周内接受过第一次急性一线治疗（基线访视）。

   1.1.7。 所有有生育能力的女性和所有男性在研究期间以及最后一次研究治疗后至少 30 天内必须采取避孕措施。 此外，受试者在研究期间以及最后一剂研究治疗后至少 30 天内不应捐献精子或卵子。

   1.1.8。 基线前 30 天内神经系统检查稳定（访视 1）。

   1.2 NMDA-R AE 队列的额外纳入标准

   除了第 1.1 节中概述的标准外，只有满足以下所有标准的受试者才有资格纳入 NMDA-R AE 队列：

   • 知情同意时年龄≥18岁
   • 根据患者年龄、具体地点和国家标准酌情获得知情同意
   • 疑似或明确的 NMDAR AE 诊断如下：

   1.2.1. 当满足以下所有三个标准时，即可诊断为疑似 NMDAR 脑炎： 1.2.1.1 以下六种主要症状中至少有四种快速发作（不到 3 个月）：

   • 异常（精神）行为或认知功能障碍
   • 言语功能障碍（语急、言语不足、沉默）
   • 癫痫发作
   • 共济失调、运动障碍或僵硬/异常姿势
   • 意识水平下降
   • 自主神经功能障碍或中枢通气不足 1.2.1.2。 至少有以下一项实验室结果：
   • 脑电图异常（局灶性或弥漫性缓慢或紊乱的活动、癫痫活动或极端的三角刷）
   • 脑脊液有细胞增多或寡克隆带 1.2.1.3。 合理排除其他病因和其他明确的脑炎综合征：例如Bickerstaff脑干脑炎、急性播散性脑脊髓炎、桥本脑病、原发性中枢神经系统（CNS）血管炎、拉斯穆森脑炎。

   注：如果存在标准1.2.1.1中的上述三组症状，且伴有全身性畸胎瘤，也可诊断为疑似NMDAR脑炎。

   1.2.2 同时满足以下三个标准即可诊断为确诊NMDAR脑炎： 1.2.2.1． 存在疑似 NMDAR 脑炎标准 1.2.1.1 中描述的六种主要症状中的一种或多种。

   1.2.2.2. 使用基于细胞的检测在脑脊液中检测到抗 NMDAR (GluN1) IgG 抗体的历史。

   1.2.3. 合理排除其他病因和其他明确的脑炎综合征：例如比克斯塔夫脑干脑炎、急性播散性脑脊髓炎、桥本脑病、中枢神经系统（CNS）原发性血管炎、拉斯穆森脑炎。

   1.3 LGI-1 AE 队列的其他纳入标准

   除了第 1.1 节中概述的标准外，只有满足以下所有标准的受试者才有资格纳入 LGI1 AE 队列：

   1.3.1 签署知情同意书时年龄≥18岁 对于因病情严重而无法提供知情同意书的受试者，可由其合法授权代表在获得受试者知情同意书时签署知情同意书。同意，根据当地要求。

   1.3.2 LGI-1 AE的诊断

   满足以下两个标准即可诊断为LGI-1脑炎：

   1.3.2.1 使用基于细胞的测定记录抗 LGI-1 IgG 抗体（血清或脑脊液中）的历史。

   1.3.2.2 亚急性发作（发育不到 4 个月）工作记忆缺陷、癫痫发作（包括面臂肌张力障碍癫痫发作）或提示边缘系统受累的精神症状。

   1.3.2.3 当排除其他病因和其他明确的脑炎综合征时，LGI1 AE 的诊断是合理的：例如 Bickerstaff 脑干脑炎、急性播散性脑脊髓炎、桥本脑病、原发性中枢神经系统血管炎、拉斯穆森脑炎。

   1.4 AA AE 队列的其他纳入标准

   除了第 1.1 节中概述的标准外，只有满足以下所有标准的受试者才有资格纳入 AA AE 队列：

   • 签署知情同意书时年龄≥18周岁 对于因病情严重而无法提供知情同意书的受试者，可以根据当地规定，在受试者同意的情况下，由其合法授权代表签署知情同意书。要求。
   • AA AE的诊断 符合1.1中AE的诊断，抗NMDA抗体和抗LGI-1抗体阴性，且至少一种其他抗神经元抗体阳性。

   1.5 病毒性脑炎（以下简称VE）队列纳入标准

   诊断VE必须同时满足以下四个条件：

   • 原发病症：精神状态改变，包括意识水平下降、嗜睡或精神行为异常持续≥24小时；或新发癫痫发作
   • 继发情况：发热≥38℃（发病前或发病后72小时内），或神经系统出现新的局灶性表现，或脑脊液白细胞≥5×10^6/L，或脑脊液细胞学显示淋巴细胞性炎症，或影像学检查显示脑实质病变符合脑炎，或脑电图异常符合脑炎
   • 确诊实验室检查：脑脊液病毒核酸阳性（聚合酶链式反应或宏基因组二代测序），或脑脊液和/或血清抗病毒抗体IgM阳性
   • 合理排除其他原因

   1.6 健康队列：

   • 签署知情同意书时年龄≥18岁

   • 无基础疾病的健康成年受试者

     • 排除标准：

       • 任何临床上显着的心脏、内分泌、血液、肝脏、免疫、感染、代谢、泌尿、肺、神经、皮肤、精神和肾脏疾病或研究者确定的其他主要病史将排除参与临床试验。
       • 基线访视时任何未经治疗的畸胎瘤或胸腺瘤（随机化）
       • 其他引起症状的原因，包括中枢神经系统感染、化脓性脑病、代谢性脑病、癫痫病、线粒体疾病、克莱-莱文综合征、克雅氏病、风湿性疾病、雷耶斯综合征或先天性代谢缺陷。
       • 过去 24 周内有单纯疱疹脑炎病史。 1.5. 基线前 4 周内进行的任何外科手术，腹腔镜手术或小手术（定义为仅需要局部麻醉或清醒镇静的手术，即不需要全身麻醉、椎管内麻醉或区域麻醉且可以在门诊进行的手术）除外；例如脚趾甲手术、痣手术、智齿拔除），不包括胸腺瘤或畸胎瘤切除术。
       • 研究期间计划进行的手术（小手术除外）。
       • 有严重过敏或过敏反应史，或研究者认为研究治疗的任何成分可能加剧的任何过敏反应。
       • 目前或既往患有恶性疾病，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤（基底细胞癌和鳞状细胞癌除外，在第-1天之前已完全切除并被认为已治愈至少12个月）。 在与申办者讨论/申办者批准后，可以纳入在基线（访视 1）之前癌症缓解超过 5 年的受试者。
       • 有胃肠道手术史（筛查前 6 个月以上进行的阑尾切除术或胆囊切除术除外）、肠易激综合征、炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）或研究者认为的其他有临床意义的活动性胃肠道疾病。
       • 筛查前 90 天内有临床显着的复发性或活动性胃肠道症状（例如恶心、腹泻、消化不良、便秘）病史，包括需要开始对症治疗（例如开始治疗胃食管反流病）或改变对症治疗筛选前 90 天内（例如，剂量增加）。
       • 有憩室炎病史或并发严重胃肠道 (GI) 异常（例如有症状的憩室病），因为研究者认为这可能会导致胃肠道穿孔等并发症的风险增加。
       • 筛查前 90 天内有献血（1 个单位或更多）、血浆捐献或血小板捐献史。
       • 筛查前 6 个月内有主动自杀意念，或筛查前 3 年内有自杀企图史。
       • 根据研究者判断，临床实验室检测结果存在严重疾病或异常，导致患者无法完成研究或安全参与研究。
       • 怀孕或哺乳期，或计划在研究期间或最后一次服用研究药物后 3 个月内怀孕；有生育能力的女性在筛选时血清妊娠试验结果必须呈阴性，并且在研究开始前尿液妊娠试验结果必须呈阴性。
       • 受试者的精神或身体状况将阻碍有效性和安全性的评估。
       • 静坐 5 分钟后或筛查时给药前收缩压 >150 mmHg 或 <90 mmHg。 如果超出范围，可以在筛选时和给药前再次测量。 若重复测定值仍超出范围，受试者不得接受药物。
       • 患有二度或三度房室传导阻滞或病态窦房结综合征、心房颤动控制不佳、严重或不稳定心绞痛、充血性心力衰竭、心肌梗塞或明显心电图异常（包括校正 QT 间期 >450 毫秒（男性）或 470 毫秒（女性））的受试者），其中校正的 QT 间期是根据 Fridriricia 校正方法在筛选访视前 3 个月内确定的。
       • 通过随访签署知情同意书后随时计划择期手术或手术。
       • 任何影响研究治疗药物吸收的病症（例如胃切除术）。
       • 对肝素过敏史或肝素引起的血小板减少症史。
       • 受试者在病史、体格检查、心电图或诊断实验室测试中存在研究者认为与临床相关的异常。
       • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史或筛查时检测结果呈阳性。
       • 当前感染丙型肝炎（定义为丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体阳性且可检测到 HCV RNA）。 HCV 抗体呈阳性且 HCV RNA 低于检测限的受试者有资格参加该研究。
       • 当前感染乙型肝炎（定义为 HBsAg 阳性和/或总抗 HBc 阳性）。
       • 基线前 90 天内出现慢性、复发性或严重感染（例如肺炎、败血症）（访视 1）。
       • 结核病 (TB) 诊断史或潜伏性结核病检测结果呈阳性。
       • 基线前 28 天内出现细菌、真菌或病毒感染（包括上呼吸道感染）症状（访视 1）。 患有局部真菌感染（例如念珠菌病、癣）的受试者在成功治疗感染后有资格进行重新筛查。
       • 基线访视前 4 周内需要住院治疗或静脉注射抗感染药物的感染。
       • 基线前 28 天内（访视 1）或研究期间计划接种的任何活疫苗或减毒活疫苗。
       • 以下所有挽救疗法的禁忌症：利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白、高剂量皮质类固醇或静脉注射环磷酰胺。
       • 接受过以下治疗史：全淋巴照射、克拉屈滨、T 细胞或 T 细胞受体疫苗接种、全身照射或随时全淋巴照射。 随时进行干细胞移植。
       • 研究者确定在筛选或基线（访视 1）时具有临床意义的异常实验室值。
       • 筛查时出现以下任何血液检查异常：白细胞计数 < 3.0 × 10^3/μL。 b. 绝对中性粒细胞计数 < 2.0 × 10^3/μL。 c. 淋巴细胞绝对计数 < 0.5 × 10^3/μL。 d. 血小板计数 < × 10 × 10^4/μL。 e.谷氨酸丙酮酸转氨酶、谷氨酸草酰乙酸转氨酶或 γ-谷氨酰转肽酶 ≥ 3 x 正常上限 (ULN) 或胆红素 > 2 x ULN。 f.肾小球滤过率≤60mL/min/1.73 平方米。 g。 淋巴细胞计数<正常下限
       • 筛查时出现以下任何尿液测试异常： β-2-微球蛋白>0.3 μg/mL。 b. 白蛋白/肌酐比值>22.6 毫克/毫摩尔。
       • 以前参与过这项研究。
       • 筛查前90天内献血（1单位或更多），筛查前1周内捐赠血浆，筛查前6周内捐赠血小板。
       • 过去一年有酗酒或吸毒史（由研究者确定）。
       • 怀孕或哺乳期受试者，以及计划在研究期间的任何时间和完成研究治疗后 30 天内怀孕或开始母乳喂养的受试者。
       • 参加过临床试验或筛选前 90 天内参加过临床试验。
       • 在筛选时通过哥伦比亚自杀严重程度评定量表评估过去 12 个月内有临床意义的自杀想法或行为史。
       • 不愿意或无法遵守协议要求。
       • 患者存在明显的听力或视力障碍、语言障碍、幽闭恐惧症等，导致患者无法配合神经心理学量表评估和MRI检查。
       • 研究者或申办者认为还有其他未知原因导致该课题不适合纳入。