Effekten og sikkerheten til Calculus Bovis Sativus (CBS) for encefalitt hos voksne (CBSinEncefalitt)

Inkluderingskriterier:

• Forsøkspersoner må oppfylle følgende kvalifikasjonskriterier ved screening for å delta i denne studien.

1.1 Inklusjonskriterier for personer med autoimmun encefalitt (heretter referert til som AE) av alle undertyper 1.1.1 Forsøkspersonene er i stand til å forstå formålet med og risikoene ved studien, gi informert samtykke og autorisere bruk av konfidensiell helseinformasjon i samsvar med nasjonale og lokale personvernforskrifter.

1.1.2. Tumorer eller ondartede sykdommer kan med rimelighet utelukkes før baseline-besøket (randomisering), og retningslinjer for screening for tymom, teratom og ondartede svulster bør følges.

1.1.3. Både menn og kvinner er velkomne, og alderen på tidspunktet for informert samtykke er 18-80 år (inklusive).

1.1.4. Møt diagnosen AE (i henhold til Chinese Autoimmune Encefalitt Diagnosis and Treatment Expert Consensus 2022 Edition): A. Kliniske manifestasjoner: akutt eller subakutt debut (<3 måneder), med ett eller flere av følgende nevrologiske og psykiatriske symptomer eller kliniske syndromer .

• en. Limbiske systemsymptomer: nylig hukommelsestap, epileptiske anfall, mentale og atferdsmessige abnormiteter, ett eller flere av de tre symptomene.
• b. Encefalitt syndrom: kliniske manifestasjoner av diffus eller multifokal hjerneskade.
• c. Kliniske manifestasjoner av involvering av basalgangliene og/eller diencephalon/hypothalamus.
• d. Psykisk lidelse, og psykiatrispesialisten mener at den ikke møter den ikke-organiske sykdommen.

B. Hjelpeundersøkelse: ett eller flere av følgende hjelpeundersøkelsesfunn, eller kombinert med relaterte svulster.

• en. Unormal cerebrospinalvæske: cerebrospinalvæskeleukocytose (>5×106/L), eller cerebrospinalvæskecytologi viser lymfocytisk betennelse, eller spesifikke oligoklonale bånd er positive.
• b. Nevroimaging eller elektrofysiologiske abnormiteter: MR limbiske system T2 eller FLAIR unormale signaler, unilaterale eller bilaterale, eller andre områder av T2 eller FLAIR unormale signaler (unntatt uspesifikke endringer i hvit substans og hjerneslag); eller PET imaging limbiske system hypermetabolisme endringer, eller multipel kortikale og/eller basal ganglia hypermetabolisme. Figur 1 viser de typiske neuroimaging-manifestasjonene til AE-pasienter. Unormalt elektroencefalogram, manifestert som fokal epilepsi eller epileptiform utflod (plassert i tinninglappen eller utenfor tinninglappen), eller diffus eller multifokal langsom bølgerytme. Hos voksne pasienter med anti-NMDAR-encefalitt tilsvarer unormale deltabørstebølger (ekstrem deltabørste) ofte langvarig sykehusinnleggelse og dårlig prognose.
• c. Spesifikke typer svulster assosiert med AE, som limbisk encefalitt kombinert med småcellet lungekreft, anti-NMDAR-encefalitt kombinert med ovarie-teratom.

C. Bekreftende eksperimenter: positive anti-nevronale antistoffer. Inkludert NMDA-R, LGI-1, CASPR2, IgLON5, GABAA/BR, GlyR, AMPAR og aksonal protein-3α og intracellulære substans antistoffer anti-Hu, anti-Ma2, anti-CRMP5, anti-Yo, anti-dobbelt bærerprotein , anti-GAD, etc.

D. Utelukke andre årsaker med rimelighet (se avsnittet om differensialdiagnose i konsensus).

Diagnostiske kriterier: inkludert mulige og bekreftede bivirkninger:

1. Mulige bivirkninger: oppfyller de tre diagnostiske kriteriene A, B og D.

2. Bekreftede AE: oppfyller de fire diagnostiske kriteriene A, B, C og D. 1.1.5. AE-symptomer oppstod ≤9 måneder før randomisering 1.1.6. Emner møter nye AE

   - Ny debut: definert som personer med NMDA-R eller LGI-1 AE og som oppfyller følgende kriterier:

   • mRS-skåren målt ved baseline er stabil (minst 24 timer) og er ≥2 poeng.
   • Fikk den første akutte førstelinjebehandlingen innen 6 uker før randomisering (baseline visit).

   1.1.7. Alle kvinner i fertil alder og alle menn må bruke prevensjon under studien og i minst 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen. I tillegg bør forsøkspersoner ikke donere sæd eller egg under studien og i minst 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

   1.1.8. Stabil nevrologisk undersøkelse innen 30 dager før baseline (besøk 1).

   1.2 Ytterligere inklusjonskriterier for NMDA-R AE-kohorten

   I tillegg til kriteriene som er skissert i avsnitt 1.1, var bare forsøkspersoner som oppfylte alle følgende kriterier kvalifisert for inkludering i NMDA-R AE-kohorten:

   • Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
   • Informert samtykke, etter behov basert på pasientens alder, spesifikt sted og nasjonale kriterier
   • Mistenkt eller sikker NMDAR AE-diagnose som følger:

   1.2.1. Mistanke om NMDAR-encefalitt ble diagnostisert når alle tre av følgende kriterier var oppfylt: 1.2.1.1 Rask debut (mindre enn 3 måneder) av minst fire av følgende seks kardinalsymptomer:

   • Unormal (psykiatrisk) atferd eller kognitiv dysfunksjon
   • Taledysfunksjon (rushende tale, hypotale, mutisme)
   • Anfall
   • Ataksi, dyskinesi eller stiv/unormal holdning
   • Redusert bevissthetsnivå
   • Autonom dysfunksjon eller sentral hypoventilasjon 1.2.1.2. Minst ett av følgende laboratorieresultater:
   • Unormal EEG (fokal eller diffus langsom eller uorganisert aktivitet, epileptisk aktivitet eller ekstreme deltabørster)
   • CSF med pleocytose eller oligoklonale bånd 1.2.1.3. Rimelig utelukkelse av andre etiologier og andre klare encefalittsyndromer: for eksempel Bickerstaff hjernestammeencefalitt, akutt disseminert encefalomyelitt, Hashimoto encefalopati, primær angiitt i sentralnervesystemet (CNS), Rasmussen encefalitt.

   Merk: Hvis de tre ovennevnte gruppene av symptomer i kriterium 1.2.1.1 er tilstede og ledsaget av systemisk teratom, kan mistenkt NMDAR-encefalitt også diagnostiseres.

   1.2.2 Definitiv NMDAR-encefalitt kan diagnostiseres når følgende tre kriterier er oppfylt samtidig: 1.2.2.1. Tilstedeværelsen av ett eller flere av de seks hovedsymptomene beskrevet i kriterium 1.2.1.1 for mistenkt NMDAR-encefalitt.

   1.2.2.2. Historie med anti-NMDAR (GluN1) IgG-antistoffer påvist i CSF ved bruk av en cellebasert analyse.

   1.2.3. Rimelig utelukkelse av andre etiologier og andre veldefinerte encefalittsyndromer: for eksempel Bickerstaff hjernestammeencefalitt, akutt disseminert encefalomyelitt, Hashimoto encefalopati, primær angiitt i sentralnervesystemet (CNS), Rasmussen encefalitt.

   1.3 Andre inklusjonskriterier for LGI-1 AE-kohorten

   I tillegg til kriteriene som er skissert i avsnitt 1.1, er bare fag som oppfyller alle følgende kriterier kvalifisert for inkludering i LGI1 AE-kohorten:

   1.3.1 Alder ≥ 18 år på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket For forsøkspersoner som ikke er i stand til å gi informert samtykke på grunn av alvorlighetsgraden av deres sykdom, kan det informerte samtykket signeres av deres lovlig autoriserte representant på tidspunktet for innhenting av forsøkspersonens samtykke. samtykke, i henhold til lokale krav.

   1.3.2 Diagnose av LGI-1 AE

   Diagnosen LGI-1 encefalitt kan stilles når begge følgende kriterier er oppfylt:

   1.3.2.1 Dokumentert historie med anti-LGI-1 IgG-antistoffer (i serum eller CSF) ved bruk av en cellebasert analyse.

   1.3.2.2 Subakutt debut (mindre enn 4 måneders utvikling) av nedsatt arbeidsminne, anfall (inkludert dystoniske anfall i ansiktet) eller psykiatriske symptomer som tyder på involvering av limbiske system.

   1.3.2.3 Diagnostisering av LGI1 AE er rimelig når andre etiologier og andre veldefinerte encefalittsyndromer er ekskludert: f.eks. Bickerstaff hjernestammeencefalitt, akutt disseminert encefalomyelitt, Hashimoto-encefalopati, primær CNS-vaskulitt, Rasmussen encefalitt.

   1.4 Andre inklusjonskriterier for AA AE-kohorten

   I tillegg til kriteriene som er skissert i avsnitt 1.1, er det bare personer som oppfyller alle de følgende kriteriene som er kvalifisert for inkludering i AA AE-kohorten:

   • Alder ≥ 18 år på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke For forsøkspersoner som ikke er i stand til å gi informert samtykke på grunn av alvorlighetsgraden av sykdommen, kan skjemaet for informert samtykke signeres av deres lovlig autoriserte representant når forsøkspersonen samtykker, i henhold til lokale krav.
   • Diagnose av AA AE Oppfyll diagnosen AE i 1.1, negativ for anti-NMDA-antistoffer og anti-LGI-1-antistoffer, og positiv for minst ett av de andre anti-nevronale antistoffene.

   1.5 Inklusjonskriterier for viral encefalitt (heretter referert til som VE) kohort

   Følgende fire betingelser må oppfylles samtidig for diagnose av VE:

   • Primærtilstand: endret mental status, inkludert redusert bevissthetsnivå, døsighet eller unormal mental atferd som varer ≥24 timer; eller ny debut av epileptiske anfall
   • Sekundær tilstand: feber ≥38 °C (før eller innen 72 timer etter debut), eller nye fokale manifestasjoner av nervesystemet, eller cerebrospinalvæskeleukocytter ≥5×10^6/L, eller cerebrospinalvæskecytologi som viser lymfatisk betennelse eller bildediagnostikk viser parenkymale lesjoner i hjernen forenlig med encefalitt, eller unormalt elektroencefalogram forenlig med encefalitt
   • Bekreftende laboratorietest: positiv cerebrospinalvæske viral nukleinsyre (polymerasekjedereaksjon eller metagenomisk neste generasjons sekvensering), eller positiv cerebrospinalvæske og/eller serum antiviralt antistoff IgM
   • Rimelig utelukkelse av andre årsaker

   1.6 Frisk kohort:

   • Alder ≥ 18 år når du signerer skjemaet for informert samtykke

   • Friske voksne forsøkspersoner uten underliggende sykdommer

     • Ekskluderingskriterier:

       • Enhver klinisk signifikant hjerte-, endokrin-, hematologisk, hepatisk, immun, smittsom, metabolsk, urologisk, pulmonal, nevrologisk, dermatologisk, psykiatrisk og nyresykdom eller annen alvorlig medisinsk historie som etterforskeren fastslår vil utelukke deltakelse i den kliniske studien.
       • Ethvert ubehandlet teratom eller tymom ved baseline-besøket (randomisering)
       • Andre årsaker til symptomer, inkludert sentralnervesysteminfeksjon, septisk encefalopati, metabolsk encefalopati, epileptiske lidelser, mitokondriell sykdom, Klein-Levins syndrom, Creutzfeldt-Jakobs sykdom, revmatisk sykdom, Reyes syndrom eller medfødte metabolske feil.
       • Anamnese med herpes simplex encefalitt de siste 24 ukene. 1.5. Enhver kirurgisk prosedyre innen 4 uker før baseline, unntatt laparoskopisk kirurgi eller mindre kirurgi (definert som kirurgi som kun krever lokalbedøvelse eller bevisst sedasjon, dvs. kirurgi som ikke krever generell, nevraksial eller regional anestesi og kan utføres på poliklinisk basis for eksempel tåneglkirurgi, føflekkoperasjon, uttrekking av visdomstann), unntatt fjerning av tymom eller teratom.
       • Planlagt operasjon under studiet (unntatt mindre operasjon).
       • Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner, eller enhver allergisk reaksjon som etterforskeren mener kan forverres av en hvilken som helst del av studiebehandlingen.
       • Nåværende eller historie med ondartet sykdom, inkludert solide svulster og hematologiske maligniteter (bortsett fra basalcellekarsinom og plateepitelkarsinom som er fullstendig resekert og ansett som helbredet i minst 12 måneder før dag -1). Personer med kreftremisjon i mer enn 5 år før baseline (besøk 1) kan inkluderes etter diskusjon med sponsor/sponsorgodkjenning.
       • En historie med gastrointestinal kirurgi (unntatt appendektomi eller kolecystektomi utført mer enn 6 måneder før screening), irritabel tarmsyndrom, inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom, ulcerøs kolitt) eller andre klinisk signifikante aktive gastrointestinale sykdommer etter utrederens oppfatning.
       • En historie med klinisk signifikante tilbakevendende eller aktive gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, diaré, dyspepsi, forstoppelse) innen 90 dager før screening, inkludert behovet for å starte symptomatisk behandling (f.eks. starte medisinering for gastroøsofageal reflukssykdom) eller en endring i symptomatisk behandling innen 90 dager før screening (f.eks. doseøkning).
       • En historie med divertikulitt eller samtidige alvorlige gastrointestinale (GI) abnormiteter (f.eks. symptomatisk divertikkelsykdom) fordi etterforskeren mener at dette kan føre til økt risiko for komplikasjoner som GI-perforering.
       • En historie med bloddonasjon (1 enhet eller mer), plasmadonasjon eller blodplatedonasjon innen 90 dager før screening.
       • Aktive selvmordstanker innen 6 måneder før screening, eller en historie med selvmordsforsøk innen 3 år før screening.
       • Basert på etterforskerens vurdering er det alvorlige sykdommer eller abnormiteter i de kliniske laboratorietestresultatene som hindrer pasienten i å fullføre studien eller delta i studien trygt.
       • Gravid eller ammende, eller planlegger å bli gravid under studien eller innen 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet; kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat ved screening og et negativt uringraviditetstestresultat før studiestart.
       • Emnets mentale eller fysiske tilstand vil hindre evaluering av effekt og sikkerhet.
       • Systolisk blodtrykk >150 mmHg eller <90 mmHg etter å ha sittet stille i 5 minutter eller før dosering ved screening. Hvis den er utenfor rekkevidde, kan den måles igjen ved screening og før dosering. Hvis den gjentatte måleverdien fortsatt er utenfor området, skal forsøkspersonen ikke motta stoffet.
       • Personer med andre eller tredje grads atrioventrikulær blokk eller sick sinus syndrom, dårlig kontrollert atrieflimmer, alvorlig eller ustabil angina, kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt eller signifikante EKG-avvik, inkludert korrigert QT-intervall >450 msek (mann) eller 470 msek (kvinnelig) ), der korrigert QT-intervall bestemmes basert på Fridericia-korreksjonsmetoden, innen 3 måneder før screeningbesøket.
       • Planlagte elektive prosedyrer eller operasjoner når som helst etter signering av skjemaet for informert samtykke ved oppfølgingsbesøk.
       • Enhver tilstand som påvirker absorpsjonen av studiebehandling (f.eks. gastrektomi).
       • Anamnese med overfølsomhet overfor heparin eller historie med heparinindusert trombocytopeni.
       • Personer med abnormiteter i sykehistorien, fysisk undersøkelse, EKG eller diagnostiske laboratorietester som etterforskeren anser som klinisk relevante.
       • Anamnese med humant immunsviktvirus (HIV) eller positive testresultater ved screening.
       • Nåværende infeksjon med hepatitt C (definert som positive hepatitt C-virus (HCV) antistoffer og påviselig HCV RNA). Personer med positive HCV-antistoffer og HCV-RNA under deteksjonsgrensen er kvalifisert til å delta i studien.
       • Nåværende infeksjon med hepatitt B (definert som positiv HBsAg og/eller positiv total anti-HBc).
       • Kronisk, tilbakevendende eller alvorlig infeksjon (f.eks. lungebetennelse, sepsis) innen 90 dager før baseline (besøk 1).
       • Anamnese med tuberkulose (TB) diagnose eller positivt latent TB-testresultat.
       • Symptomer på bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon (inkludert øvre luftveisinfeksjon) innen 28 dager før baseline (besøk 1). Personer med lokalisert soppinfeksjon (f.eks. candidiasis, tinea) er kvalifisert for ny screening etter vellykket behandling av infeksjonen.
       • Infeksjon som krever sykehusinnleggelse eller IV anti-infeksjonsmedisin innen 4 uker før baseline besøk.
       • Enhver levende eller levende svekket vaksine innen 28 dager før baseline (besøk 1) eller planlagt i løpet av studien.
       • Kontraindikasjoner for alle følgende redningsbehandlinger: rituximab, intravenøst ​​immunglobulin, høydose kortikosteroider eller IV cyklofosfamid.
       • Anamnese med eller mottak av følgende behandlinger: Total lymfoid bestråling, kladribin-, T-celle- eller T-celle-mottagervaksinasjon, bestråling av hele kroppen eller total lymfoid bestråling når som helst. Stamcelletransplantasjon når som helst.
       • Unormale laboratorieverdier fastslått av utforskeren å være klinisk signifikante ved screening eller baseline (besøk 1).
       • Enhver av følgende unormale blodprøver ved screening: a. Antall hvite blodlegemer < 3,0 × 10^3/µL. b. Absolutt nøytrofiltall < 2,0 × 10^3/µL. c. Absolutt antall lymfocytter < 0,5 × 10^3/µL. d. Blodplateantall < × 10 × 10^4/µL. e. glutamin-pyrodruesyretransaminase, glutaminoksaloeddiksyretransaminase eller γ-glutamyltranspeptidase ≥ 3 x øvre normalgrense (ULN) eller bilirubin > 2 x ULN. f. glomerulær filtrasjonshastighet ≤ 60 ml/min/1,73 m2. g. Lymfocyttantall < nedre normalgrense
       • Enhver av følgende urinprøveavvik ved screening: a. β-2-mikroglobulin>0,3 μg/mL. b. Albumin/kreatinin-forhold >22,6 mg/mmol.
       • Tidligere deltagelse i denne studien.
       • Bloddonasjon (1 enhet eller mer) innen 90 dager før screening, plasmadonasjon innen 1 uke før screening og blodplatedonasjon innen 6 uker før screening.
       • Historie om alkohol- eller narkotikamisbruk i det siste året (bestemt av etterforskeren).
       • Gravide eller ammende forsøkspersoner, samt forsøkspersoner som planlegger å bli gravide eller begynne å amme når som helst i løpet av studien og innen 30 dager etter fullført studiebehandling.
       • Deltar i en klinisk studie eller har deltatt i en klinisk studie innen 90 dager før screening.
       • Anamnese med klinisk signifikante selvmordstanker eller selvmordsatferd de siste 12 månedene, vurdert av Columbia-Suicide Severity Rating Scale ved screening.
       • Uvillig eller ute av stand til å overholde protokollkrav.
       • Pasienten har åpenbar nedsatt hørsel eller syn, språkbarrierer, klaustrofobi etc. som gjør at pasienten ikke kan samarbeide med nevropsykologisk skalavurdering og MR-undersøkelse.
       • Forskeren eller sponsoren mener det er andre ukjente årsaker som gjør faget uegnet for inkludering.