Wirksamkeit und Sicherheit von Calculus Bovis Sativus (CBS) bei Erwachsenenenzephalitis (CBSinEncephalitis)

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen beim Screening die folgenden Zulassungskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können.

1.1 Einschlusskriterien für Patienten mit Autoimmunenzephalitis (im Folgenden als AE bezeichnet) aller Subtypen 1.1.1 Die Probanden sind in der Lage, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben und die Verwendung vertraulicher Gesundheitsinformationen gemäß den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen zu genehmigen.

1.1.2. Tumore oder bösartige Erkrankungen können vor dem Basisbesuch (Randomisierung) vernünftigerweise ausgeschlossen werden, und die Screening-Richtlinien für Thymome, Teratome und bösartige Tumoren sollten befolgt werden.

1.1.3. Sowohl Männer als auch Frauen sind willkommen und das Alter zum Zeitpunkt der Einwilligung liegt zwischen 18 und 80 Jahren (einschließlich).

1.1.4. Erfüllen Sie die Diagnose AE (gemäß dem Chinese Autoimmune Encephalitis Diagnosis and Treatment Expert Consensus 2022 Edition): A. Klinische Manifestationen: akuter oder subakuter Beginn (<3 Monate) mit einem oder mehreren der folgenden neurologischen und psychiatrischen Symptome oder klinischen Syndrome .

• A. Symptome des Limbischen Systems: kürzlich aufgetretener Gedächtnisverlust, epileptische Anfälle, Geistes- und Verhaltensstörungen, eines oder mehrere der drei Symptome.
• B. Enzephalitis-Syndrom: klinische Manifestationen einer diffusen oder multifokalen Hirnschädigung.
• C. Klinische Manifestationen einer Beteiligung der Basalganglien und/oder des Zwischenhirns/Hypothalamus.
• D. Psychische Störung, und der Psychiater ist der Ansicht, dass es sich dabei nicht um eine anorganische Krankheit handelt.

B. Zusatzuntersuchung: einer oder mehrere der folgenden Zusatzuntersuchungsbefunde oder in Kombination mit verwandten Tumoren.

• A. Abnorme Zerebrospinalflüssigkeit: Leukozytose der Zerebrospinalflüssigkeit (>5×106/L) oder die Zytologie der Zerebrospinalflüssigkeit zeigt eine lymphatische Entzündung oder bestimmte oligoklonale Banden sind positiv.
• B. Neuroimaging oder elektrophysiologische Anomalien: Anormale T2- oder FLAIR-Signale des limbischen Systems im MRT, einseitig oder beidseitig, oder andere Bereiche mit anormalen T2- oder FLAIR-Signalen (ausgenommen unspezifische Veränderungen der weißen Substanz und Schlaganfall); oder PET-Bildgebung Hypermetabolismusveränderungen des limbischen Systems oder multipler kortikaler und/oder Basalganglien-Hypermetabolismus. Abbildung 1 zeigt die typischen Neuroimaging-Manifestationen von AE-Patienten. Abnormales Elektroenzephalogramm, manifestiert als fokale Epilepsie oder epileptiformer Ausfluss (im Temporallappen oder außerhalb des Temporallappens gelegen) oder diffuser oder multifokaler langsamer Wellenrhythmus. Bei erwachsenen Patienten mit Anti-NMDAR-Enzephalitis führen abnormale Delta-Brush-Wellen (extreme Delta-Brush-Wellen) häufig zu einem längeren Krankenhausaufenthalt und einer schlechten Prognose.
• C. Spezifische Arten von Tumoren, die mit AE assoziiert sind, wie beispielsweise limbische Enzephalitis in Kombination mit kleinzelligem Lungenkrebs, Anti-NMDAR-Enzephalitis in Kombination mit Ovarialteratom.

C. Bestätigungsexperimente: positive antineuronale Antikörper. Einschließlich NMDA-R, LGI-1, CASPR2, IgLON5, GABAA/BR, GlyR, AMPAR und axonales Protein-3α sowie intrazelluläre Substanzantikörper Anti-Hu, Anti-Ma2, Anti-CRMP5, Anti-Yo, Anti-Doppelträgerprotein , Anti-GAD usw.

D. Andere Ursachen angemessen ausschließen (siehe Abschnitt zur Differenzialdiagnose des Konsenses).

Diagnosekriterien: einschließlich möglicher UEs und bestätigter UEs:

1. Mögliche Nebenwirkungen: Erfüllen Sie die drei Diagnosekriterien A, B und D.

2. Bestätigte UE: erfüllen die vier Diagnosekriterien A, B, C und D. 1.1.5. AE-Symptome traten ≤9 Monate vor der Randomisierung auf 1.1.6. Probanden treffen auf neue UEs

   - Neuauftreten: definiert als Probanden mit NMDA-R- oder LGI-1-UE und Erfüllung der folgenden Kriterien:

   • Der zu Studienbeginn gemessene mRS-Score ist stabil (mindestens 24 Stunden) und beträgt ≥2 Punkte.
   • Erhielt die erste akute Erstlinienbehandlung innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung (Basisbesuch).

   1.1.7. Alle Frauen im gebärfähigen Alter und alle Männer müssen während der Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel anwenden. Darüber hinaus sollten die Probanden während der Studie und mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung weder Sperma noch Eizellen spenden.

   1.1.8. Stabile neurologische Untersuchung innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn (Besuch 1).

   1.2 Zusätzliche Einschlusskriterien für die NMDA-R-AE-Kohorte

   Zusätzlich zu den in Abschnitt 1.1 beschriebenen Kriterien kamen nur Probanden für die Aufnahme in die NMDA-R-AE-Kohorte in Frage, die alle der folgenden Kriterien erfüllten:

   • Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
   • Einverständniserklärung, je nach Alter des Patienten, spezifischem Standort und nationalen Kriterien
   • Vermutete oder eindeutige NMDAR-AE-Diagnose wie folgt:

   1.2.1. Der Verdacht auf NMDAR-Enzephalitis wurde diagnostiziert, wenn alle drei der folgenden Kriterien erfüllt waren: 1.2.1.1 Schnelles Auftreten (weniger als 3 Monate) von mindestens vier der folgenden sechs Hauptsymptome:

   • Abnormales (psychiatrisches) Verhalten oder kognitive Dysfunktion
   • Sprachstörungen (hastiges Sprechen, Hypospeech, Mutismus)
   • Anfälle
   • Ataxie, Dyskinesie oder starre/abnormale Körperhaltung
   • Vermindertes Bewusstsein
   • Vegetative Dysfunktion oder zentrale Hypoventilation 1.2.1.2. Mindestens eines der folgenden Laborergebnisse:
   • Abnormales EEG (fokale oder diffuse langsame oder desorganisierte Aktivität, epileptische Aktivität oder extreme Delta-Bürsten)
   • Liquor mit Pleozytose oder oligoklonalen Banden 1.2.1.3. Angemessener Ausschluss anderer Ätiologien und anderer eindeutiger Enzephalitis-Syndrome: zum Beispiel Bickerstaff-Hirnstammenzephalitis, akute disseminierte Enzephalomyelitis, Hashimoto-Enzephalopathie, primäre Angiitis des Zentralnervensystems (ZNS), Rasmussen-Enzephalitis.

   Hinweis: Liegen die oben genannten drei Symptomgruppen des Kriteriums 1.2.1.1 vor und gehen diese mit einem systemischen Teratom einher, kann auch der Verdacht auf eine NMDAR-Enzephalitis diagnostiziert werden.

   1.2.2 Eine sichere NMDAR-Enzephalitis kann diagnostiziert werden, wenn die folgenden drei Kriterien gleichzeitig erfüllt sind: 1.2.2.1. Das Vorliegen eines oder mehrerer der sechs in Kriterium 1.2.1.1 beschriebenen Hauptsymptome bei Verdacht auf NMDAR-Enzephalitis.

   1.2.2.2. Vorgeschichte von Anti-NMDAR (GluN1)-IgG-Antikörpern, die mithilfe eines zellbasierten Tests im Liquor nachgewiesen wurden.

   1.2.3. Angemessener Ausschluss anderer Ätiologien und anderer genau definierter Enzephalitis-Syndrome: z. B. Bickerstaff-Hirnstamm-Enzephalitis, akute disseminierte Enzephalomyelitis, Hashimoto-Enzephalopathie, primäre Angiitis des Zentralnervensystems (ZNS), Rasmussen-Enzephalitis.

   1.3 Weitere Einschlusskriterien für die LGI-1-AE-Kohorte

   Zusätzlich zu den in Abschnitt 1.1 aufgeführten Kriterien kommen nur Probanden für die Aufnahme in die LGI1-AE-Kohorte in Frage, die alle folgenden Kriterien erfüllen:

   1.3.1 Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung Für Probanden, die aufgrund der Schwere ihrer Erkrankung nicht in der Lage sind, eine Einverständniserklärung abzugeben, kann die Einverständniserklärung von ihrem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter zum Zeitpunkt der Einholung der Einverständniserklärung des Probanden unterzeichnet werden Zustimmung gemäß den örtlichen Anforderungen.

   1.3.2 Diagnose von LGI-1 AE

   Die Diagnose einer LGI-1-Enzephalitis kann gestellt werden, wenn beide der folgenden Kriterien erfüllt sind:

   1.3.2.1 Dokumentierte Vorgeschichte von Anti-LGI-1-IgG-Antikörpern (im Serum oder Liquor) mithilfe eines zellbasierten Tests.

   1.3.2.2 Subakuter Beginn (weniger als 4 Monate Entwicklungszeit) von Arbeitsgedächtnisdefiziten, Anfällen (einschließlich faziobrachialer dystoner Anfälle) oder psychiatrischen Symptomen, die auf eine Beteiligung des limbischen Systems hinweisen.

   1.3.2.3 Die Diagnose von LGI1 AE ist sinnvoll, wenn andere Ätiologien und andere genau definierte Enzephalitis-Syndrome ausgeschlossen sind: z. B. Bickerstaff-Hirnstammenzephalitis, akute disseminierte Enzephalomyelitis, Hashimoto-Enzephalopathie, primäre ZNS-Vaskulitis, Rasmussen-Enzephalitis.

   1.4 Weitere Einschlusskriterien für die AA-AE-Kohorte

   Zusätzlich zu den in Abschnitt 1.1 aufgeführten Kriterien kommen nur Probanden für die Aufnahme in die AA-AE-Kohorte in Frage, die alle folgenden Kriterien erfüllen:

   • Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. Für Probanden, die aufgrund der Schwere ihrer Erkrankung nicht in der Lage sind, eine Einverständniserklärung abzugeben, kann die Einverständniserklärung von ihrem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter unterzeichnet werden, wenn die Person laut örtlichen Angaben zustimmt Anforderungen.
   • Diagnose von AA AE Erfüllen Sie die Diagnose von AE in 1.1, negativ für Anti-NMDA-Antikörper und Anti-LGI-1-Antikörper und positiv für mindestens einen der anderen antineuronalen Antikörper.

   1.5 Einschlusskriterien für die Kohorte mit viraler Enzephalitis (im Folgenden als VE bezeichnet).

   Für die Diagnose einer VE müssen die folgenden vier Bedingungen gleichzeitig erfüllt sein:

   • Primärer Zustand: veränderter Geisteszustand, einschließlich Bewusstseinsstörung, Schläfrigkeit oder abnormales Geistesverhalten, das ≥ 24 Stunden anhält; oder erneutes Auftreten eines epileptischen Anfalls
   • Sekundärer Zustand: Fieber ≥38 °C (vor oder innerhalb von 72 Stunden nach Beginn) oder neue fokale Manifestationen des Nervensystems oder Leukozyten im Liquor ≥5×10^6/L oder Zytologie im Liquor, die eine lymphatische Entzündung zeigt, oder Bildgebung zeigt Hirnparenchymläsionen, die auf eine Enzephalitis hinweisen, oder ein abnormales Elektroenzephalogramm, das auf eine Enzephalitis hinweist
   • Bestätigender Labortest: positive virale Nukleinsäure der Zerebrospinalflüssigkeit (Polymerasekettenreaktion oder metagenomische Next-Generation-Sequenzierung) oder positiver Zerebrospinalflüssigkeits- und/oder antiviraler Serum-Antikörper IgM
   • Angemessener Ausschluss anderer Ursachen

   1.6 Gesunde Kohorte:

   • Alter ≥ 18 Jahre bei Unterzeichnung der Einverständniserklärung

   • Gesunde erwachsene Probanden ohne Grunderkrankungen

     • Ausschlusskriterien:

       • Jede klinisch bedeutsame kardiale, endokrine, hämatologische, hepatische, immunologische, infektiöse, metabolische, urologische, pulmonale, neurologische, dermatologische, psychiatrische und renale Erkrankung oder eine andere schwerwiegende medizinische Vorgeschichte, von der der Prüfer feststellt, dass sie die Teilnahme an der klinischen Studie ausschließen würde.
       • Alle unbehandelten Teratome oder Thymome beim Basisbesuch (Randomisierung)
       • Andere Ursachen für Symptome sind Infektionen des zentralen Nervensystems, septische Enzephalopathie, metabolische Enzephalopathie, epileptische Erkrankungen, mitochondriale Erkrankungen, Klein-Levin-Syndrom, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, rheumatische Erkrankungen, Reyes-Syndrom oder angeborene Stoffwechselstörungen.
       • Anamnese einer Herpes-simplex-Enzephalitis innerhalb der letzten 24 Wochen. 1.5. Jeder chirurgische Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn, mit Ausnahme von laparoskopischen Eingriffen oder kleineren chirurgischen Eingriffen (definiert als Eingriffe, die nur eine Lokalanästhesie oder Sedierung erfordern, d. h. Eingriffe, die keine Vollnarkose, Neuraxialanästhesie oder Regionalanästhesie erfordern und ambulant durchgeführt werden können). ; z. B. Zehennageloperation, Muttermaloperation, Weisheitszahnentfernung), ausgenommen Thymom- oder Teratomentfernung.
       • Geplante Operation während der Studie (außer kleinere Operationen).
       • Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen in der Vorgeschichte oder jede allergische Reaktion, von der der Prüfer glaubt, dass sie durch einen Bestandteil der Studienbehandlung verschlimmert werden könnte.
       • Aktuelle oder Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung, einschließlich solider Tumoren und hämatologischer Malignome (mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen und Plattenepithelkarzinomen, die vollständig reseziert wurden und mindestens 12 Monate vor Tag -1 als geheilt galten). Patienten mit einer Krebsremission seit mehr als 5 Jahren vor Studienbeginn (Besuch 1) können nach Rücksprache mit dem Sponsor/der Sponsorin aufgenommen werden.
       • Eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Operationen (außer Appendektomie oder Cholezystektomie, die mehr als 6 Monate vor dem Screening durchgeführt wurden), Reizdarmsyndrom, entzündlicher Darmerkrankung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder anderen klinisch bedeutsamen aktiven Magen-Darm-Erkrankungen nach Meinung des Prüfarztes.
       • Eine Vorgeschichte mit klinisch signifikanten wiederkehrenden oder aktiven gastrointestinalen Symptomen (z. B. Übelkeit, Durchfall, Dyspepsie, Verstopfung) innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening, einschließlich der Notwendigkeit, eine symptomatische Behandlung zu beginnen (z. B. Beginn der Medikation gegen gastroösophageale Refluxkrankheit) oder eine Änderung der symptomatischen Behandlung innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening (z. B. Dosiserhöhung).
       • Eine Vorgeschichte von Divertikulitis oder gleichzeitigen schweren gastrointestinalen (GI) Anomalien (z. B. symptomatische Divertikelerkrankung), da der Prüfer davon ausgeht, dass dies zu einem erhöhten Risiko für Komplikationen wie einer GI-Perforation führen kann.
       • Eine Vorgeschichte von Blutspenden (1 Einheit oder mehr), Plasmaspenden oder Thrombozytenspenden innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening.
       • Aktive Suizidgedanken innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder Suizidversuch in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening.
       • Nach Einschätzung des Prüfarztes liegen schwerwiegende Krankheiten oder Anomalien in den klinischen Labortestergebnissen vor, die den Patienten daran hindern, die Studie abzuschließen oder sicher an der Studie teilzunehmen.
       • Schwanger oder stillend oder planend, während der Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger zu werden; Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis und vor Beginn der Studie ein negatives Urinschwangerschaftstestergebnis haben.
       • Der geistige oder körperliche Zustand des Probanden behindert die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit.
       • Systolischer Blutdruck >150 mmHg oder <90 mmHg nach 5-minütigem Stillsitzen oder vor der Dosierung beim Screening. Liegt der Wert außerhalb des Bereichs, kann er beim Screening und vor der Dosierung erneut gemessen werden. Wenn der Wert der wiederholten Messung immer noch außerhalb des zulässigen Bereichs liegt, darf der Proband das Medikament nicht erhalten.
       • Personen mit AV-Block zweiten oder dritten Grades oder Sick-Sinus-Syndrom, schlecht kontrolliertem Vorhofflimmern, schwerer oder instabiler Angina pectoris, kongestiver Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder signifikanten EKG-Anomalien, einschließlich korrigiertem QT-Intervall > 450 ms (Männer) oder 470 ms (Frauen). ), wobei das korrigierte QT-Intervall auf der Grundlage der Fridericia-Korrekturmethode bestimmt wird, innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-Besuch.
       • Geplante elektive Eingriffe oder Operationen jederzeit nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung durch Nachuntersuchung.
       • Jeder Zustand, der die Absorption der Studienbehandlung beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie).
       • Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Heparin oder einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie in der Vorgeschichte.
       • Probanden mit Anomalien in der Anamnese, der körperlichen Untersuchung, dem EKG oder diagnostischen Labortests, die der Prüfer als klinisch relevant erachtet.
       • Vorgeschichte von HIV-Infektionen oder positive Testergebnisse beim Screening.
       • Aktuelle Infektion mit Hepatitis C (definiert als positive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und nachweisbare HCV-RNA). Zur Teilnahme an der Studie berechtigt sind Probanden mit positiven HCV-Antikörpern und HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze.
       • Aktuelle Infektion mit Hepatitis B (definiert als positives HBsAg und/oder positives Gesamt-Anti-HBc).
       • Chronische, wiederkehrende oder schwere Infektion (z. B. Lungenentzündung, Sepsis) innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn (Besuch 1).
       • Vorgeschichte einer Tuberkulose (TB)-Diagnose oder positives latentes TB-Testergebnis.
       • Symptome einer bakteriellen, Pilz- oder Virusinfektion (einschließlich Infektion der oberen Atemwege) innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn (Besuch 1). Patienten mit lokalisierter Pilzinfektion (z. B. Candidiasis, Tinea) haben nach erfolgreicher Behandlung der Infektion Anspruch auf ein erneutes Screening.
       • Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine intravenöse antiinfektiöse Medikation innerhalb von 4 Wochen vor dem Basisbesuch erfordert.
       • Jeder Lebendimpfstoff oder abgeschwächte Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn (Besuch 1) oder während der Studie geplant.
       • Kontraindikationen für alle der folgenden Salvage-Therapien: Rituximab, intravenöses Immunglobulin, hochdosierte Kortikosteroide oder i.v. Cyclophosphamid.
       • Anamnese oder Erhalt der folgenden Behandlungen: Gesamtlymphoidbestrahlung, Impfung gegen Cladribin, T-Zellen oder T-Zellempfänger, Ganzkörperbestrahlung oder Gesamtlymphoidbestrahlung zu einem beliebigen Zeitpunkt. Stammzelltransplantation jederzeit möglich.
       • Abnormale Laborwerte, die vom Prüfer beim Screening oder bei Studienbeginn (Besuch 1) als klinisch signifikant eingestuft wurden.
       • Eine der folgenden Auffälligkeiten im Bluttest beim Screening: a. Anzahl der weißen Blutkörperchen < 3,0 × 10^3/µL. B. Absolute Neutrophilenzahl < 2,0 × 10^3/µL. C. Absolute Lymphozytenzahl < 0,5 × 10^3/µL. D. Thrombozytenzahl < × 10 × 10^4/µL. e. Glutamat-Pyruvat-Transaminase, Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase oder γ-Glutamyl-Transpeptidase ≥ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Bilirubin > 2 x ULN. F. glomeruläre Filtrationsrate ≤ 60 ml/min/1,73 m2. G. Lymphozytenzahl < untere Normgrenze
       • Eine der folgenden Anomalien im Urintest beim Screening: a. β-2-Mikroglobulin > 0,3 μg/ml. B. Albumin/Kreatinin-Verhältnis >22,6 mg/mmol.
       • Frühere Teilnahme an dieser Studie.
       • Blutspende (1 Einheit oder mehr) innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening, Plasmaspende innerhalb von 1 Woche vor dem Screening und Thrombozytenspende innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening.
       • Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch im vergangenen Jahr (vom Ermittler ermittelt).
       • Schwangere oder stillende Probanden sowie Probanden, die zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie und innerhalb von 30 Tagen nach Abschluss der Studienbehandlung schwanger werden oder mit dem Stillen beginnen möchten.
       • Teilnahme an einer klinischen Studie oder Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening.
       • Vorgeschichte klinisch signifikanter Selbstmordgedanken oder -verhaltensweisen in den letzten 12 Monaten, bewertet anhand der Columbia-Suicide Severity Rating Scale beim Screening.
       • Nicht bereit oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
       • Der Patient weist eine offensichtliche Hör- oder Sehbehinderung, Sprachbarrieren, Klaustrophobie usw. auf, wodurch der Patient nicht in der Lage ist, an der Beurteilung der neuropsychologischen Skala und der MRT-Untersuchung teilzunehmen.
       • Der Forscher oder Sponsor ist der Ansicht, dass es andere unbekannte Gründe gibt, die das Thema für die Aufnahme ungeeignet machen.