Skuteczność i bezpieczeństwo kamienia nazębnego Bovis Sativus (CBS) w leczeniu zapalenia mózgu u dorosłych (CBSinEncephalitis)

Kryteria włączenia:

• Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy muszą podczas selekcji przesiewowej spełniać następujące kryteria kwalifikacyjne.

1.1 Kryteria włączenia pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem mózgu (zwanym dalej AE) wszystkich podtypów 1.1.1 Uczestnicy są w stanie zrozumieć cel i ryzyko badania, wyrazić świadomą zgodę i wyrazić zgodę na wykorzystanie poufnych informacji zdrowotnych zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności.

1.1.2. Przed wizytą wyjściową (randomizacją) można w uzasadniony sposób wykluczyć nowotwory lub nowotwory i należy przestrzegać wytycznych dotyczących badań przesiewowych w kierunku grasicy, potworniaka i nowotworów złośliwych.

1.1.3. Mile widziani są zarówno mężczyźni, jak i kobiety, a wiek w momencie wyrażenia świadomej zgody wynosi 18-80 lat (włącznie).

1.1.4. Poznaj diagnozę AE (zgodnie z konsensusem ekspertów w sprawie diagnostyki i leczenia chińskiego autoimmunologicznego zapalenia mózgu, wydanie z 2022 r.): A. Objawy kliniczne: początek ostry lub podostry (<3 miesięcy), z jednym lub większą liczbą następujących objawów neurologicznych i psychiatrycznych lub zespołów klinicznych .

• A. Objawy układu limbicznego: niedawna utrata pamięci, napady padaczkowe, zaburzenia psychiczne i behawioralne, jeden lub więcej z trzech objawów.
• B. Zespół zapalenia mózgu: objawy kliniczne rozlanego lub wieloogniskowego uszkodzenia mózgu.
• C. Objawy kliniczne zajęcia zwojów podstawy mózgu i/lub międzymózgowia/podwzgórza.
• D. Zaburzenie psychiczne, a specjalista psychiatra uważa, że ​​nie spełnia ono choroby nieorganicznej.

B. Badanie pomocnicze: co najmniej jeden z następujących wyników badania pomocniczego lub w połączeniu z powiązanymi nowotworami.

• A. Nieprawidłowy płyn mózgowo-rdzeniowy: leukocytoza płynu mózgowo-rdzeniowego (>5×106/l) lub cytologia płynu mózgowo-rdzeniowego wykazuje zapalenie limfocytów lub specyficzne prążki oligoklonalne są dodatnie.
• B. Nieprawidłowości w obrazowaniu neuroobrazowym lub elektrofizjologiczne: MRI nieprawidłowe sygnały T2 lub FLAIR układu limbicznego, jednostronne lub obustronne, lub inne obszary nieprawidłowych sygnałów T2 lub FLAIR (z wyłączeniem nieswoistych zmian w istocie białej i udaru); lub obrazowanie PET zmiany w hipermetabolizmie układu limbicznego lub hipermetabolizm wielu kory i/lub zwojów podstawnych. Rycina 1 przedstawia typowe objawy neuroobrazowania u pacjentów z AE. Nieprawidłowy elektroencefalogram objawiający się ogniskową padaczką lub wyładowaniami padaczkowymi (zlokalizowanymi w płacie skroniowym lub poza płatem skroniowym) lub rozlanym lub wieloogniskowym rytmem wolnofalowym. U dorosłych pacjentów z zapaleniem mózgu anty-NMDAR nieprawidłowe fale szczoteczki delta (skrajne szczoteczki delta) często są przyczyną przedłużonej hospitalizacji i złego rokowania.
• C. Specyficzne typy nowotworów związanych z AE, takie jak limbiczne zapalenie mózgu połączone z drobnokomórkowym rakiem płuc, zapalenie mózgu anty-NMDAR połączone z potworniakiem jajnika.

C. Eksperymenty potwierdzające: dodatnie przeciwciała antyneuronalne. Zawiera NMDA-R, LGI-1, CASPR2, IgLON5, GABAA/BR, GlyR, AMPAR i białko aksonalne-3α oraz przeciwciała substancji wewnątrzkomórkowej anty-Hu, anty-Ma2, anty-CRMP5, anty-Yo, anty-podwójne białko nośnikowe , anty-GAD itp.

D. Rozsądnie wyklucz inne przyczyny (patrz część konsensusu dotycząca diagnostyki różnicowej).

Kryteria diagnostyczne: łącznie z możliwymi i potwierdzonymi AE:

1. Możliwe zdarzenia niepożądane: spełniają trzy kryteria diagnostyczne A, B i D.

2. Potwierdzone zdarzenia niepożądane: spełniają cztery kryteria diagnostyczne A, B, C i D. 1.1.5. Objawy AE wystąpiły ≤9 miesięcy przed randomizacją 1.1.6. Badani spotykają się z nowymi zdarzeniami niepożądanymi

   - Nowy początek: zdefiniowany jako pacjenci z AE NMDA-R lub LGI-1 i spełniający następujące kryteria:

   • Wynik mRS mierzony na początku badania jest stabilny (co najmniej 24 godziny) i wynosi ≥2 punkty.
   • Otrzymali pierwsze ostre leczenie pierwszego rzutu w ciągu 6 tygodni przed randomizacją (wizyta wyjściowa).

   1.1.7. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy mężczyźni muszą stosować antykoncepcję w trakcie badania i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Ponadto uczestnicy nie powinni oddawać nasienia ani komórek jajowych w trakcie badania i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   1.1.8. Stabilne badanie neurologiczne w ciągu 30 dni przed wartością wyjściową (wizyta 1).

   1.2 Dodatkowe kryteria włączenia dla kohorty NMDA-R AE

   Oprócz kryteriów określonych w Części 1.1, do włączenia do kohorty AE NMDA-R kwalifikowali się wyłącznie pacjenci, którzy spełnili wszystkie poniższe kryteria:

   • Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
   • Świadoma zgoda, w zależności od wieku pacjenta, konkretnego miejsca i kryteriów krajowych
   • Podejrzewana lub pewna diagnoza NMDAR AE jest następująca:

   1.2.1. Podejrzenie zapalenia mózgu typu NMDAR rozpoznawano, gdy spełnione zostały wszystkie trzy z poniższych kryteriów: 1.2.1.1 Szybki początek (mniej niż 3 miesiące) co najmniej czterech z następujących sześciu głównych objawów:

   • Nieprawidłowe (psychiatryczne) zachowanie lub dysfunkcja poznawcza
   • Zaburzenia mowy (pośpieszna mowa, niedomówienie, mutyzm)
   • Napady
   • Ataksja, dyskineza lub sztywna/nieprawidłowa postawa
   • Obniżony poziom świadomości
   • Dysfunkcja układu autonomicznego lub hipowentylacja ośrodkowa 1.2.1.2. Co najmniej jeden z następujących wyników badań laboratoryjnych:
   • Nieprawidłowy EEG (ogniskowa lub rozproszona, powolna lub zdezorganizowana aktywność, aktywność epileptyczna lub skrajne szczotki delta)
   • Płyn mózgowo-rdzeniowy z pleocytozą lub prążkami oligoklonalnymi 1.2.1.3. Rozsądne wykluczenie innych etiologii i innych wyraźnych zespołów zapalenia mózgu: na przykład zapalenie mózgu pnia mózgu Bickerstaffa, ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, encefalopatia Hashimoto, pierwotne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zapalenie mózgu Rasmussena.

   Uwaga: Jeżeli występują powyższe trzy grupy objawów z kryterium 1.2.1.1 i towarzyszy im potworniak układowy, można również rozpoznać podejrzenie zapalenia mózgu typu NMDAR.

   1.2.2 Zdecydowane zapalenie mózgu typu NMDAR można rozpoznać, gdy spełnione są jednocześnie trzy kryteria: 1.2.2.1. Obecność jednego lub większej liczby z sześciu głównych objawów opisanych w kryterium 1.2.1.1 w przypadku podejrzenia zapalenia mózgu NMDAR.

   1.2.2.2. Historia przeciwciał IgG anty-NMDAR (GluN1) wykrytych w płynie mózgowo-rdzeniowym za pomocą testu komórkowego.

   1.2.3. Rozsądne wykluczenie innych etiologii i innych dobrze zdefiniowanych zespołów zapalenia mózgu: np. zapalenie pnia mózgu Bickerstaffa, ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, encefalopatia Hashimoto, pierwotne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zapalenie mózgu Rasmussena.

   1.3 Inne kryteria włączenia dla kohorty LGI-1 AE

   Oprócz kryteriów określonych w Części 1.1, do włączenia do kohorty LGI1 AE kwalifikują się wyłącznie pacjenci, którzy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

   1.3.1 Wiek ≥ 18 lat w chwili podpisania świadomej zgody W przypadku osób, które nie są w stanie wyrazić świadomej zgody ze względu na ciężkość choroby, świadoma zgoda może zostać podpisana przez ich prawnie upoważnionego przedstawiciela w momencie uzyskiwania zgody przez osobę badaną zgodę, zgodnie z lokalnymi wymogami.

   1.3.2 Diagnoza LGI-1 AE

   Rozpoznanie zapalenia mózgu LGI-1 można postawić, gdy spełnione są oba poniższe kryteria:

   1.3.2.1 Udokumentowana historia przeciwciał IgG anty-LGI-1 (w surowicy lub płynie mózgowo-rdzeniowym) przy użyciu testu komórkowego.

   1.3.2.2 Podostry początek (poniżej 4 miesięcy rozwoju) deficytów pamięci roboczej, drgawek (w tym napadów dystonicznych twarzowo-ramiennych) lub objawów psychicznych sugerujących zajęcie układu limbicznego.

   1.3.2.3 Rozpoznanie LGI1 AE jest uzasadnione, jeśli wykluczy się inną etiologię i inne dobrze zdefiniowane zespoły zapalenia mózgu, np. zapalenie pnia mózgu Bickerstaffa, ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, encefalopatia Hashimoto, pierwotne zapalenie naczyń OUN, zapalenie mózgu Rasmussena.

   1.4 Inne kryteria włączenia dla kohorty AA AE

   Oprócz kryteriów określonych w Części 1.1, do włączenia do kohorty AA AE kwalifikują się wyłącznie pacjenci, którzy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

   • Wiek ≥ 18 lat w chwili podpisywania formularza świadomej zgody W przypadku uczestników, którzy nie są w stanie wyrazić świadomej zgody ze względu na ciężkość choroby, formularz świadomej zgody może podpisać ich prawny przedstawiciel, jeśli uczestnik wyrazi na to zgodę, zgodnie z lokalnymi przepisami wymagania.
   • Rozpoznanie AA AE Spełnia diagnozę AE w 1.1, wynik negatywny pod względem przeciwciał anty-NMDA i przeciwciał anty-LGI-1 oraz pozytywny pod względem co najmniej jednego z pozostałych przeciwciał przeciwneuronalnych.

   1.5 Kryteria włączenia do kohorty wirusowego zapalenia mózgu (zwanego dalej VE)

   Aby zdiagnozować VE, muszą zostać spełnione jednocześnie cztery następujące warunki:

   • Stan pierwotny: zmieniony stan psychiczny, w tym obniżony poziom świadomości, senność lub nieprawidłowe zachowanie psychiczne trwające ≥24 godziny; lub nowy początek napadu padaczkowego
   • Stan wtórny: gorączka ≥38°C (przed wystąpieniem lub w ciągu 72 godzin po jej wystąpieniu) lub nowe ogniskowe objawy ze strony układu nerwowego lub liczba leukocytów w płynie mózgowo-rdzeniowym ≥5×10^6/L lub cytologia płynu mózgowo-rdzeniowego wykazująca zapalenie limfocytowe lub badanie obrazowe wykazujące zmiany w miąższu mózgu odpowiadające zapaleniu mózgu lub nieprawidłowy elektroencefalogram odpowiadający zapaleniu mózgu
   • Potwierdzający test laboratoryjny: dodatni wynik kwasu nukleinowego wirusa w płynie mózgowo-rdzeniowym (reakcja łańcuchowa polimerazy lub sekwencjonowanie metagenomiczne nowej generacji) lub dodatni wynik przeciwciał przeciwwirusowych IgM w płynie mózgowo-rdzeniowym i/lub surowicy
   • Rozsądne wykluczenie innych przyczyn

   1.6 Zdrowa kohorta:

   • Wiek ≥ 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody

   • Zdrowi dorośli pacjenci bez chorób podstawowych

     • Kryteria wykluczenia:

       • Jakakolwiek klinicznie istotna choroba serca, endokrynologiczna, hematologiczna, wątrobowa, immunologiczna, zakaźna, metaboliczna, urologiczna, płucna, neurologiczna, dermatologiczna, psychiatryczna i nerek lub inna poważna choroba w wywiadzie, którą badacz uzna za wykluczającą udział w badaniu klinicznym.
       • Jakikolwiek nieleczony potworniak lub grasiczak podczas wizyty początkowej (randomizacja)
       • Inne przyczyny objawów, w tym infekcja ośrodkowego układu nerwowego, encefalopatia septyczna, encefalopatia metaboliczna, zaburzenia padaczkowe, choroba mitochondrialna, zespół Kleina-Levina, choroba Creutzfeldta-Jakoba, choroba reumatyczna, zespół Reyesa lub wrodzone wady metabolizmu.
       • Historia opryszczkowego zapalenia mózgu w ciągu ostatnich 24 tygodni. 1,5. Dowolny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed punktem wyjściowym, z wyjątkiem chirurgii laparoskopowej lub drobnej operacji (zdefiniowanej jako operacja wymagająca jedynie znieczulenia miejscowego lub świadomej sedacji, tj. operacja, która nie wymaga znieczulenia ogólnego, neuroosiowego lub regionalnego i może być przeprowadzona w warunkach ambulatoryjnych) np. operacja paznokci u nóg, chirurgia pieprzyków, ekstrakcja zęba mądrości), z wyłączeniem usuwania grasicy lub potworniaka.
       • Planowana operacja w trakcie badania (z wyjątkiem drobnych operacji).
       • Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych lub jakakolwiek reakcja alergiczna, która zdaniem badacza może zostać zaostrzona przez którykolwiek składnik badanego leczenia.
       • Choroba nowotworowa występująca obecnie lub w przeszłości, w tym guzy lite i nowotwory układu krwiotwórczego (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i raka płaskonabłonkowego, które zostały całkowicie usunięte i uznane za wyleczone przez co najmniej 12 miesięcy przed dniem -1). Pacjenci z remisją nowotworu trwającą dłużej niż 5 lat przed wartością wyjściową (wizyta 1) mogą zostać włączeni po dyskusji ze sponsorem/zgodą sponsora.
       • Przebyte operacje przewodu pokarmowego (z wyjątkiem wycięcia wyrostka robaczkowego lub cholecystektomii wykonanych ponad 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym), zespołu jelita drażliwego, choroby zapalnej jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub innych, zdaniem badacza, istotnych klinicznie, aktywnych chorób przewodu pokarmowego.
       • Historia istotnych klinicznie, nawracających lub aktywnych objawów żołądkowo-jelitowych (np. nudności, biegunka, niestrawność, zaparcia) w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym, w tym konieczność rozpoczęcia leczenia objawowego (np. rozpoczęcia leczenia refluksu żołądkowo-przełykowego) lub zmiany leczenia objawowego w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym (np. zwiększenie dawki).
       • Zapalenie uchyłków w wywiadzie lub współistniejące ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI) (np. objawowa choroba uchyłkowa), ponieważ badacz uważa, że ​​może to prowadzić do zwiększonego ryzyka powikłań, takich jak perforacja przewodu pokarmowego.
       • Historia oddawania krwi (1 jednostka lub więcej), oddawania osocza lub oddawania płytek krwi w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym.
       • Aktywne myśli samobójcze w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub historia prób samobójczych w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym.
       • W ocenie badacza w wynikach klinicznych badań laboratoryjnych występują poważne choroby lub nieprawidłowości, które uniemożliwiają pacjentowi bezpieczne ukończenie badania lub udział w nim.
       • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 3 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed rozpoczęciem badania.
       • Stan psychiczny lub fizyczny pacjenta będzie utrudniał ocenę skuteczności i bezpieczeństwa.
       • Skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg lub <90 mmHg po 5 minutach siedzenia w bezruchu lub przed podaniem dawki podczas badania przesiewowego. Jeśli jest poza zakresem, można go zmierzyć ponownie podczas kontroli przesiewowej i przed dozowaniem. Jeśli wartość powtarzanego pomiaru nadal będzie poza zakresem, pacjent nie otrzyma leku.
       • Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego lub trzeciego stopnia lub zespołem chorej zatoki, źle kontrolowanym migotaniem przedsionków, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, zastoinową niewydolnością serca, zawałem mięśnia sercowego lub istotnymi nieprawidłowościami w EKG, w tym skorygowanym odstępem QT > 450 ms (mężczyźni) lub 470 ms (kobiety) ), gdzie skorygowany odstęp QT wyznacza się metodą korekcji Fridericia, w okresie 3 miesięcy przed wizytą przesiewową.
       • Planowane zabiegi planowe lub operacje w dowolnym momencie po podpisaniu Formularza Świadomej Zgody podczas wizyty kontrolnej.
       • Każdy stan wpływający na wchłanianie badanego leku (np. wycięcie żołądka).
       • Historia nadwrażliwości na heparynę lub małopłytkowość wywołana heparyną w wywiadzie.
       • Pacjenci z nieprawidłowościami w wywiadzie, badaniu przedmiotowym, EKG lub diagnostycznych badaniach laboratoryjnych, które badacz uzna za istotne klinicznie.
       • Historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub pozytywne wyniki testów podczas badania przesiewowego.
       • Aktualne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (definiowane jako dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i wykrywalny RNA HCV). Do badania kwalifikują się osoby, które mają dodatnie przeciwciała HCV i RNA HCV poniżej granicy wykrywalności.
       • Aktualne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (definiowane jako dodatni wynik HBsAg i/lub dodatni całkowity wynik anty-HBc).
       • Przewlekła, nawracająca lub ciężka infekcja (np. zapalenie płuc, posocznica) w ciągu 90 dni przed wartością wyjściową (wizyta 1).
       • Historia rozpoznania gruźlicy (TB) lub dodatni wynik testu na gruźlicę utajoną.
       • Objawy infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub wirusowej (w tym infekcji górnych dróg oddechowych) w ciągu 28 dni przed wizytą wyjściową (wizyta 1). Pacjenci z miejscową infekcją grzybiczą (np. kandydozą, grzybicą) kwalifikują się do ponownego badania po skutecznym leczeniu infekcji.
       • Zakażenie wymagające hospitalizacji lub dożylnego podania leków przeciwinfekcyjnych w ciągu 4 tygodni przed wizytą wyjściową.
       • Jakakolwiek żywa lub żywa atenuowana szczepionka w ciągu 28 dni przed wartością wyjściową (wizyta 1) lub planowana w trakcie badania.
       • Przeciwwskazania do wszystkich następujących terapii ratunkowych: rytuksymab, dożylna immunoglobulina, kortykosteroidy w dużych dawkach lub cyklofosfamid dożylnie.
       • Historia lub otrzymywanie następujących metod leczenia: Całkowite napromienianie układu limfatycznego, kladrybina, szczepienie biorcy z limfocytów T, napromienianie całego ciała lub całkowite napromienianie układu limfatycznego w dowolnym momencie. Przeszczep komórek macierzystych w dowolnym momencie.
       • Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych uznane przez badacza za istotne klinicznie podczas badania przesiewowego lub na poziomie wyjściowym (wizyta 1).
       • Którekolwiek z poniższych nieprawidłowości w wynikach badań krwi podczas badania przesiewowego: a. Liczba białych krwinek < 3,0 × 10^3/µl. B. Bezwzględna liczba neutrofilów < 2,0 × 10^3/µl. C. Bezwzględna liczba limfocytów < 0,5 × 10^3/µl. D. Liczba płytek krwi < × 10 × 10^4/µl. mi. transaminaza glutaminopirogronowa, transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa lub transpeptydaza γ-glutamylowa ≥ 3 x górna granica normy (GGN) lub bilirubina > 2 x GGN. F. współczynnik przesączania kłębuszkowego ≤ 60 ml/min/1,73 m2. G. Liczba limfocytów < dolna granica normy
       • Którekolwiek z poniższych nieprawidłowości w badaniu moczu podczas badania przesiewowego: a. β-2-mikroglobulina >0,3 µg/ml. B. Stosunek albumina/kreatynina >22,6 mg/mmol.
       • Poprzedni udział w tym badaniu.
       • Oddawanie krwi (1 jednostka lub więcej) w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym, oddawanie osocza w ciągu 1 tygodnia przed badaniem przesiewowym i oddawanie płytek krwi w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym.
       • Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatniego roku (ustalona przez badacza).
       • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, a także osoby planujące zajście w ciążę lub rozpoczęcie karmienia piersią w dowolnym momencie badania oraz w ciągu 30 dni po zakończeniu leczenia objętego badaniem.
       • Uczestnictwo w badaniu klinicznym lub udział w badaniu klinicznym w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym.
       • Historia klinicznie znaczących myśli lub zachowań samobójczych w ciągu ostatnich 12 miesięcy, oceniona podczas badania przesiewowego w skali Columbia-Suicide Severity Rating Scale.
       • Nie chce lub nie jest w stanie spełnić wymagań protokołu.
       • Pacjent ma wyraźne zaburzenia słuchu lub wzroku, barierę językową, klaustrofobię itp., co uniemożliwia pacjentowi współpracę przy ocenie w skali neuropsychologicznej i badaniu MRI.
       • Badacz lub sponsor uważa, że ​​istnieją inne nieznane powody, które sprawiają, że pacjent nie nadaje się do włączenia do badania.