Werkzaamheid en veiligheid van Calculus Bovis Sativus (CBS) voor encefalitis bij volwassenen (CBSinEncephalitis)

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten bij de screening aan de volgende geschiktheidscriteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen.

1.1 Inclusiecriteria voor proefpersonen met auto-immuunencefalitis (hierna AE genoemd) van alle subtypen 1.1.1 De proefpersonen kunnen het doel en de risico's van het onderzoek begrijpen, geïnformeerde toestemming geven en het gebruik van vertrouwelijke gezondheidsinformatie autoriseren in overeenstemming met de nationale en lokale privacyregelgeving.

1.1.2. Tumoren of maligniteiten kunnen redelijkerwijs worden uitgesloten vóór het basisbezoek (randomisatie), en de screeningrichtlijnen voor thymoom, teratoom en kwaadaardige tumoren moeten worden gevolgd.

1.1.3. Zowel mannen als vrouwen zijn welkom, en de leeftijd op het moment van geïnformeerde toestemming is 18-80 jaar (inclusief).

1.1.4. Voldoe aan de diagnose AE (volgens de Chinese Autoimmune Encephalitis Diagnosis and Treatment Expert Consensus 2022 Edition): A. Klinische manifestaties: acuut of subacuut begin (<3 maanden), met een of meer van de volgende neurologische en psychiatrische symptomen of klinische syndromen .

• A. Symptomen van het limbisch systeem: recent geheugenverlies, epileptische aanvallen, mentale en gedragsafwijkingen, een of meer van de drie symptomen.
• B. Encefalitissyndroom: klinische manifestaties van diffuse of multifocale hersenbeschadiging.
• C. Klinische manifestaties van betrokkenheid van de basale ganglia en/of het diencephalon/hypothalamus.
• D. Psychische stoornis, en de psychiatrisch specialist is van mening dat deze niet voldoet aan de niet-organische ziekte.

B. Aanvullend onderzoek: één of meer van de volgende aanvullend onderzoekbevindingen, of gecombineerd met gerelateerde tumoren.

• A. Abnormaal hersenvocht: leukocytose van het hersenvocht (>5×106/l), of cytologie van het hersenvocht toont lymfocytische ontsteking, of specifieke oligoklonale banden zijn positief.
• B. Neuroimaging of elektrofysiologische afwijkingen: MRI-limbisch systeem T2- of FLAIR-abnormale signalen, unilateraal of bilateraal, of andere gebieden met T2- of FLAIR-abnormale signalen (exclusief niet-specifieke veranderingen in de witte stof en beroerte); of veranderingen in het hypermetabolisme van het limbisch systeem met PET-beeldvorming, of hypermetabolisme van meerdere corticale en/of basale ganglia. Figuur 1 toont de typische neuroimaging-manifestaties van AE-patiënten. Abnormaal elektro-encefalogram, gemanifesteerd als focale epilepsie of epileptiforme ontlading (gelokaliseerd in de temporaalkwab of buiten de temporaalkwab), of diffuus of multifocaal langzaam golfritme. Bij volwassen patiënten met anti-NMDAR-encefalitis komen abnormale deltaborstelgolven (extreme deltaborstel) vaak overeen met langdurige ziekenhuisopname en een slechte prognose.
• C. Specifieke typen tumoren geassocieerd met AE, zoals limbische encefalitis gecombineerd met kleincellige longkanker, anti-NMDAR-encefalitis gecombineerd met ovariumteratoom.

C. Bevestigende experimenten: positieve anti-neuronale antilichamen. Inclusief NMDA-R, LGI-1, CASPR2, IgLON5, GABAA/BR, GlyR, AMPAR en axonale proteïne-3α en intracellulaire substantie-antilichamen anti-Hu, anti-Ma2, anti-CRMP5, anti-Yo, anti-dubbel dragereiwit , anti-GAD, enz.

D. Andere oorzaken redelijkerwijs uitsluiten (zie het gedeelte over differentiële diagnose van de consensus).

Diagnostische criteria: inclusief mogelijke bijwerkingen en bevestigde bijwerkingen:

1. Mogelijke bijwerkingen: voldoen aan de drie diagnostische criteria A, B en D.

2. Bevestigde bijwerkingen: voldoen aan de vier diagnostische criteria A, B, C en D. 1.1.5. Bijwerkingssymptomen traden op ≤9 maanden vóór randomisatie 1.1.6. Onderwerpen ontmoeten nieuwe AE's

   - Nieuw begin: gedefinieerd als personen met NMDA-R- of LGI-1-bijwerkingen en die aan de volgende criteria voldoen:

   • De bij baseline gemeten mRS-score is stabiel (minstens 24 uur) en bedraagt ​​≥2 punten.
   • Ontvangen van de eerste acute eerstelijnsbehandeling binnen 6 weken vóór randomisatie (basisbezoek).

   1.1.7. Alle vrouwen die zwanger kunnen worden en alle mannen moeten anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Bovendien mogen proefpersonen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling geen sperma of eicellen doneren.

   1.1.8. Stabiel neurologisch onderzoek binnen 30 dagen vóór nulmeting (bezoek 1).

   1.2 Aanvullende inclusiecriteria voor het NMDA-R AE-cohort

   Naast de criteria die in paragraaf 1.1 zijn uiteengezet, kwamen alleen proefpersonen die aan alle volgende criteria voldeden in aanmerking voor opname in het NMDA-R AE-cohort:

   • Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
   • Geïnformeerde toestemming, indien van toepassing op basis van de leeftijd van de patiënt, specifieke locatie en nationale criteria
   • Vermoedelijke of definitieve NMDAR AE-diagnose als volgt:

   1.2.1. Vermoedelijke NMDAR-encefalitis werd gediagnosticeerd wanneer aan alle drie de volgende criteria werd voldaan: 1.2.1.1 Snel optreden (minder dan 3 maanden) van ten minste vier van de volgende zes hoofdsymptomen:

   • Abnormaal (psychiatrisch) gedrag of cognitieve stoornissen
   • Spraakstoornissen (haastige spraak, hypospraak, mutisme)
   • Aanvallen
   • Ataxie, dyskinesie of stijve/abnormale houding
   • Verlaagd bewustzijnsniveau
   • Autonome disfunctie of centrale hypoventilatie 1.2.1.2. Ten minste één van de volgende laboratoriumresultaten:
   • Abnormaal EEG (focale of diffuse langzame of ongeorganiseerde activiteit, epileptische activiteit of extreme deltaborstels)
   • CSV met pleocytose of oligoklonale banden 1.2.1.3. Redelijke uitsluiting van andere etiologieën en andere duidelijke encefalitissyndromen: bijvoorbeeld Bickerstaff hersenstamencefalitis, acute gedissemineerde encefalomyelitis, Hashimoto-encefalopathie, primaire angiitis van het centrale zenuwstelsel (CZS), Rasmussen-encefalitis.

   Opmerking: Als de bovengenoemde drie groepen symptomen in criterium 1.2.1.1 aanwezig zijn en gepaard gaan met systemisch teratoom, kan ook een vermoedelijke NMDAR-encefalitis worden gediagnosticeerd.

   1.2.2 Definitieve NMDAR-encefalitis kan worden gediagnosticeerd als tegelijkertijd aan de volgende drie criteria wordt voldaan: 1.2.2.1. De aanwezigheid van een of meer van de zes hoofdsymptomen beschreven in criterium 1.2.1.1 voor vermoedelijke NMDAR-encefalitis.

   1.2.2.2. Geschiedenis van anti-NMDAR (GluN1) IgG-antilichamen gedetecteerd in CSF met behulp van een celgebaseerde test.

   1.2.3. Redelijke uitsluiting van andere etiologieën en andere goed gedefinieerde encefalitissyndromen: bijv. Bickerstaff hersenstamencefalitis, acute gedissemineerde encefalomyelitis, Hashimoto-encefalopathie, primaire angiitis van het centrale zenuwstelsel (CZS), Rasmussen-encefalitis.

   1.3 Overige inclusiecriteria voor het LGI-1 AE-cohort

   Naast de criteria die in paragraaf 1.1 worden beschreven, komen alleen proefpersonen die aan alle volgende criteria voldoen in aanmerking voor opname in het LGI1 AE-cohort:

   1.3.1 Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming Voor proefpersonen die vanwege de ernst van hun ziekte geen geïnformeerde toestemming kunnen geven, kan de geïnformeerde toestemming worden ondertekend door hun wettelijke vertegenwoordiger op het moment dat de proefpersoon de toestemming krijgt. toestemming, in overeenstemming met de lokale vereisten.

   1.3.2 Diagnose van LGI-1 AE

   De diagnose LGI-1-encefalitis kan worden gesteld als aan beide volgende criteria wordt voldaan:

   1.3.2.1 Gedocumenteerde geschiedenis van anti-LGI-1 IgG-antilichamen (in serum of CSF) met behulp van een celgebaseerde test.

   1.3.2.2 Subacuut begin (minder dan 4 maanden van ontwikkeling) van tekorten aan werkgeheugen, toevallen (waaronder faciobrachiale dystonische aanvallen) of psychiatrische symptomen die wijzen op betrokkenheid van het limbisch systeem.

   1.3.2.3 De diagnose van LGI1 AE is redelijk wanneer andere etiologieën en andere goed gedefinieerde encefalitissyndromen worden uitgesloten: bijv. Bickerstaff hersenstamencefalitis, acute gedissemineerde encefalomyelitis, Hashimoto-encefalopathie, primaire vasculitis van het centraal zenuwstelsel, Rasmussen-encefalitis.

   1.4 Overige inclusiecriteria voor het AA AE-cohort

   Naast de criteria die in paragraaf 1.1 worden beschreven, komen alleen proefpersonen die aan alle volgende criteria voldoen in aanmerking voor opname in het AA AE-cohort:

   • ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming. Voor proefpersonen die vanwege de ernst van hun ziekte geen geïnformeerde toestemming kunnen geven, kan het formulier voor geïnformeerde toestemming worden ondertekend door hun wettelijke vertegenwoordiger als de proefpersoon ermee instemt, volgens de lokale wetgeving. vereisten.
   • Diagnose van AA AE Voldoe aan de diagnose AE in 1.1, negatief voor anti-NMDA-antilichamen en anti-LGI-1-antilichamen, en positief voor ten minste één van de andere anti-neuronale antilichamen.

   1.5 Inclusiecriteria voor cohort virale encefalitis (hierna VE genoemd).

   Voor de diagnose van VE moet tegelijkertijd aan de volgende vier voorwaarden worden voldaan:

   • Primaire aandoening: veranderde mentale toestand, inclusief verminderd bewustzijn, slaperigheid of abnormaal mentaal gedrag dat ≥24 uur aanhoudt; of een nieuw begin van een epileptische aanval
   • Secundaire aandoening: koorts ≥38 °C (vóór of binnen 72 uur na het begin), of nieuwe focale manifestaties van het zenuwstelsel, of leukocyten in het hersenvocht ≥5×10^6/l, of cytologie in het hersenvocht die lymfatische ontsteking vertoont, of beeldvorming met hersenparenchymale laesies die consistent zijn met encefalitis, of een abnormaal elektro-encefalogram dat consistent is met encefalitis
   • Bevestigende laboratoriumtest: positief viraal nucleïnezuur in hersenvocht (polymerasekettingreactie of metagenomische sequencing van de volgende generatie), of positief hersenvocht en/of serum antiviraal antilichaam IgM
   • Redelijke uitsluiting van andere oorzaken

   1.6 Gezond cohort:

   • Leeftijd ≥ 18 jaar bij ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier

   • Gezonde volwassen proefpersonen zonder onderliggende ziekten

     • Uitsluitingscriteria:

       • Elke klinisch significante hart-, endocriene, hematologische, hepatische, immuun-, infectieuze, metabolische, urologische, long-, neurologische, dermatologische, psychiatrische en nierziekte of andere belangrijke medische geschiedenis waarvan de onderzoeker vaststelt dat deelname aan de klinische proef uitgesloten is.
       • Elk onbehandeld teratoom of thymoom tijdens het basisbezoek (randomisatie)
       • Andere oorzaken van symptomen, waaronder infectie van het centrale zenuwstelsel, septische encefalopathie, metabole encefalopathie, epileptische stoornissen, mitochondriale ziekte, Klein-Levin-syndroom, ziekte van Creutzfeldt-Jakob, reumatische ziekte, Reyes-syndroom of aangeboren stofwisselingsstoornissen.
       • Geschiedenis van herpes simplex-encefalitis in de afgelopen 24 weken. 1.5. Elke chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de nulmeting, met uitzondering van laparoscopische chirurgie of kleine chirurgie (gedefinieerd als een operatie die alleen lokale anesthesie of bewuste sedatie vereist, d.w.z. een operatie waarvoor geen algemene, neuraxiale of regionale anesthesie nodig is en die poliklinisch kan worden uitgevoerd bijvoorbeeld teennagelchirurgie, moedervlekchirurgie, extractie van verstandskiezen), met uitzondering van verwijdering van thymoom of teratoom.
       • Geplande operatie tijdens het onderzoek (behalve kleine operaties).
       • Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties, of een allergische reactie waarvan de onderzoeker denkt dat deze kan worden verergerd door een onderdeel van de onderzoeksbehandeling.
       • Huidig ​​of voorgeschiedenis van een kwaadaardige ziekte, waaronder solide tumoren en hematologische maligniteiten (behalve basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom die volledig zijn weggesneden en als genezen worden beschouwd gedurende ten minste 12 maanden vóór dag -1). Proefpersonen met kankerremissie gedurende meer dan 5 jaar voorafgaand aan de baseline (bezoek 1) kunnen worden opgenomen na overleg met de sponsor/sponsor.
       • Een voorgeschiedenis van gastro-intestinale chirurgie (behalve appendectomie of cholecystectomie uitgevoerd meer dan 6 maanden vóór screening), prikkelbaredarmsyndroom, inflammatoire darmziekte (ziekte van Crohn, colitis ulcerosa) of andere klinisch significante actieve gastro-intestinale ziekten, naar de mening van de onderzoeker.
       • Een voorgeschiedenis van klinisch significante recidiverende of actieve gastro-intestinale symptomen (bijv. misselijkheid, diarree, dyspepsie, constipatie) binnen 90 dagen vóór de screening, inclusief de noodzaak om een ​​symptomatische behandeling te starten (bijv. het starten van medicatie voor gastro-oesofageale refluxziekte) of een verandering in de symptomatische behandeling binnen 90 dagen vóór de screening (bijvoorbeeld dosisverhoging).
       • Een voorgeschiedenis van diverticulitis of gelijktijdige ernstige gastro-intestinale (GI) afwijkingen (bijv. symptomatische diverticulaire ziekte), omdat de onderzoeker van mening is dat dit kan leiden tot een verhoogd risico op complicaties zoals gastro-intestinale perforatie.
       • Een voorgeschiedenis van bloeddonatie (1 eenheid of meer), plasmadonatie of bloedplaatjesdonatie binnen 90 dagen vóór de screening.
       • Actieve zelfmoordgedachten binnen 6 maanden vóór screening, of een voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen binnen 3 jaar vóór screening.
       • Op basis van het oordeel van de onderzoeker zijn er ernstige ziekten of afwijkingen in de resultaten van klinische laboratoriumtests die de patiënt verhinderen het onderzoek af te ronden of veilig aan het onderzoek deel te nemen.
       • Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben en vóór aanvang van het onderzoek een negatief urinezwangerschapstestresultaat.
       • De mentale of fysieke toestand van de proefpersoon zal de evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid belemmeren.
       • Systolische bloeddruk >150 mmHg of <90 mmHg na 5 minuten stilzitten of vóór toediening tijdens screening. Als het buiten het bereik valt, kan het opnieuw worden gemeten tijdens de screening en vóór de dosering. Als de herhaalde meetwaarde nog steeds buiten het bereik ligt, krijgt de proefpersoon het medicijn niet toegediend.
       • Patiënten met een tweede- of derdegraads atrioventriculair blok of ‘sick-sinussyndroom’, slecht gecontroleerde atriale fibrillatie, ernstige of onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen, myocardinfarct of significante ECG-afwijkingen, waaronder gecorrigeerd QT-interval >450 msec (mannelijk) of 470 msec (vrouwelijk) ), waarbij het gecorrigeerde QT-interval wordt bepaald op basis van de Fridericia-correctiemethode, binnen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
       • Geplande keuzeprocedures of operaties op elk moment na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier via vervolgbezoek.
       • Elke aandoening die de absorptie van de onderzoeksbehandeling beïnvloedt (bijv. gastrectomie).
       • Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor heparine of voorgeschiedenis van door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
       • Proefpersonen met afwijkingen in de medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG of diagnostische laboratoriumtests die de onderzoeker als klinisch relevant beschouwt.
       • Geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of positieve testresultaten bij screening.
       • Huidige infectie met hepatitis C (gedefinieerd als positieve antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) en detecteerbaar HCV-RNA). Proefpersonen met positieve HCV-antilichamen en HCV-RNA onder de detectielimiet komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
       • Huidige infectie met hepatitis B (gedefinieerd als positief HBsAg en/of positief totaal anti-HBc).
       • Chronische, recidiverende of ernstige infectie (bijv. longontsteking, sepsis) binnen 90 dagen voorafgaand aan de nulmeting (bezoek 1).
       • Geschiedenis van de diagnose van tuberculose (TB) of een positief latent TBC-testresultaat.
       • Symptomen van bacteriële, schimmel- of virale infectie (inclusief infectie van de bovenste luchtwegen) binnen 28 dagen voorafgaand aan de nulmeting (bezoek 1). Patiënten met een gelokaliseerde schimmelinfectie (bijv. candidiasis, tinea) komen in aanmerking voor herscreening na een succesvolle behandeling van de infectie.
       • Infectie waarvoor ziekenhuisopname of intraveneuze anti-infectieuze medicatie vereist is binnen 4 weken voorafgaand aan het basisbezoek.
       • Elk levend of levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de basislijn (bezoek 1) of gepland tijdens het onderzoek.
       • Contra-indicaties voor alle volgende reddingstherapieën: rituximab, intraveneus immunoglobuline, hoge doses corticosteroïden of IV-cyclofosfamide.
       • Geschiedenis van of ontvangst van de volgende behandelingen: totale lymfoïde bestraling, cladribine, vaccinatie tegen T-cellen of T-cellen, totale lichaamsbestraling of totale lymfoïde bestraling op enig moment. Stamceltransplantatie op elk moment.
       • Abnormale laboratoriumwaarden die volgens de onderzoeker klinisch significant zijn bij screening of baseline (bezoek 1).
       • Een van de volgende afwijkingen in de bloedtesten bij screening: Aantal witte bloedcellen < 3,0 × 10^3/μl. B. Absoluut aantal neutrofielen < 2,0 × 10^3/μL. C. Absoluut aantal lymfocyten < 0,5 × 10^3/μL. D. Aantal bloedplaatjes < × 10 × 10^4/μL. e. glutaminezuur-pyruvaattransaminase, glutamine-oxaalazijntransaminase of γ-glutamyltranspeptidase ≥ 3 x bovengrens van normaal (ULN) of bilirubine > 2 x ULN. F. glomerulaire filtratiesnelheid ≤ 60 ml/min/1,73 m2. G. Aantal lymfocyten < ondergrens van normaal
       • Een van de volgende afwijkingen in de urinetests bij screening: β-2-microglobuline>0,3 μg/ml. B. Albumine/creatinine-verhouding>22,6 mg/mmol.
       • Eerdere deelname aan dit onderzoek.
       • Bloeddonatie (1 eenheid of meer) binnen 90 dagen vóór screening, plasmadonatie binnen 1 week vóór screening en bloedplaatjesdonatie binnen 6 weken vóór screening.
       • Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in het afgelopen jaar (bepaald door de onderzoeker).
       • Zwangere proefpersonen of proefpersonen die borstvoeding geven, evenals proefpersonen die van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding te geven, op enig moment tijdens het onderzoek en binnen 30 dagen na voltooiing van de onderzoeksbehandeling.
       • Deelnemen aan een klinische proef of hebben deelgenomen aan een klinische proef binnen 90 dagen vóór de screening.
       • Geschiedenis van klinisch significante zelfmoordgedachten of -gedragingen in de afgelopen 12 maanden, zoals beoordeeld door de Columbia-Suicide Severity Rating Scale bij screening.
       • Niet bereid of niet in staat om te voldoen aan de protocolvereisten.
       • De patiënt heeft duidelijke gehoor- of gezichtsstoornissen, taalbarrières, claustrofobie enz., waardoor de patiënt niet kan meewerken aan het neuropsychologische schaalonderzoek en het MRI-onderzoek.
       • De onderzoeker of sponsor is van mening dat er nog andere onbekende redenen zijn die het onderwerp ongeschikt maken voor inclusie.