Efficacité et innocuité du calcul bovis sativus (CBS) pour l'encéphalite adulte (CBSinEncéphalite)

Critères d'intégration :

• Les sujets doivent répondre aux critères d'éligibilité suivants lors de la sélection pour participer à cette étude.

1.1 Critères d'inclusion pour les sujets atteints d'encéphalite auto-immune (ci-après dénommée AE) de tous les sous-types 1.1.1 Les sujets sont capables de comprendre le but et les risques de l'étude, de fournir un consentement éclairé et d'autoriser l'utilisation d'informations confidentielles sur la santé conformément aux réglementations nationales et locales en matière de confidentialité.

1.1.2. Les tumeurs ou les tumeurs malignes peuvent être raisonnablement exclues avant la visite initiale (randomisation), et les directives de dépistage du thymome, du tératome et des tumeurs malignes doivent être suivies.

1.1.3. Les hommes et les femmes sont les bienvenus et l'âge au moment du consentement éclairé est de 18 à 80 ans (inclus).

1.1.4. Répondre au diagnostic d'EI (selon le Consensus des experts chinois en matière de diagnostic et de traitement de l'encéphalite auto-immune, édition 2022) : A. Manifestations cliniques : apparition aiguë ou subaiguë (<3 mois), avec un ou plusieurs des symptômes neurologiques et psychiatriques ou syndromes cliniques suivants .

• un. Symptômes du système limbique : perte de mémoire récente, crises d'épilepsie, anomalies mentales et comportementales, un ou plusieurs des trois symptômes.
• b. Syndrome d'encéphalite : manifestations cliniques de lésions cérébrales diffuses ou multifocales.
• c. Manifestations cliniques d'atteinte des noyaux gris centraux et/ou du diencéphale/hypothalamus.
• d. Trouble mental, et le spécialiste psychiatre estime qu'il ne s'agit pas d'une maladie non organique.

B. Examen auxiliaire : un ou plusieurs des résultats de l'examen auxiliaire suivants, ou combinés à des tumeurs associées.

• un. Liquide céphalo-rachidien anormal : leucocytose du liquide céphalo-rachidien (> 5 × 106 / L), ou la cytologie du liquide céphalo-rachidien montre une inflammation lymphocytaire, ou des bandes oligoclonales spécifiques sont positives.
• b. Anomalies de neuroimagerie ou électrophysiologiques : signaux anormaux du système limbique IRM T2 ou FLAIR, unilatéraux ou bilatéraux, ou autres zones de signaux anormaux T2 ou FLAIR (à l'exclusion des modifications non spécifiques de la substance blanche et des accidents vasculaires cérébraux) ; ou imagerie TEP, modifications de l'hypermétabolisme du système limbique, ou hypermétabolisme cortical et/ou noyaux gris centraux multiples. La figure 1 montre les manifestations typiques de neuroimagerie des patients AE. Électroencéphalogramme anormal, se manifestant par une épilepsie focale ou une décharge épileptiforme (située dans le lobe temporal ou à l'extérieur du lobe temporal), ou par un rythme d'ondes lentes diffus ou multifocal. Chez les patients adultes atteints d’encéphalite anti-NMDAR, des ondes delta-brosse anormales (brosse delta extrême) correspondent souvent à une hospitalisation prolongée et à un mauvais pronostic.
• c. Types spécifiques de tumeurs associés à l'AE, tels que l'encéphalite limbique associée à un cancer du poumon à petites cellules, l'encéphalite anti-NMDAR associée à un tératome ovarien.

C. Expériences de confirmation : anticorps anti-neuronaux positifs. Y compris NMDA-R, LGI-1, CASPR2, IgLON5, GABAA/BR, GlyR, AMPAR et protéine axonale-3α et anticorps anti-substance intracellulaire anti-Hu, anti-Ma2, anti-CRMP5, anti-Yo, anti-protéine double porteuse , anti-GAD, etc.

D. Exclure raisonnablement les autres causes (se référer à la section diagnostic différentiel du consensus).

Critères diagnostiques : y compris les EI possibles et les EI confirmés :

1. EI possibles : répondent aux trois critères diagnostiques A, B et D.

2. EI confirmés : répondent aux quatre critères diagnostiques A, B, C et D. 1.1.5. Les symptômes d'EI sont survenus ≤ 9 mois avant la randomisation 1.1.6. Les sujets rencontrent de nouveaux EI

   - Nouvelle apparition : définis comme des sujets présentant des EI NMDA-R ou LGI-1 et répondant aux critères suivants :

   • Le score mRS mesuré au départ est stable (au moins 24 heures) et est ≥2 points.
   • A reçu le premier traitement aigu de première intention dans les 6 semaines précédant la randomisation (visite de référence).

   1.1.7. Toutes les femmes en âge de procréer et tous les hommes doivent utiliser une contraception pendant l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. De plus, les sujets ne doivent pas donner de sperme ou d'ovules pendant l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

   1.1.8. Examen neurologique stable dans les 30 jours précédant le départ (visite 1).

   1.2 Critères d'inclusion supplémentaires pour la cohorte NMDA-R AE

   En plus des critères décrits dans la section 1.1, seuls les sujets répondant à tous les critères suivants étaient éligibles pour l'inclusion dans la cohorte NMDA-R AE :

   • Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
   • Consentement éclairé, selon les besoins, en fonction de l'âge du patient, du site spécifique et des critères nationaux
   • Diagnostic d'EI NMDAR suspecté ou certain comme suit :

   1.2.1. Une suspicion d'encéphalite NMDAR a été diagnostiquée lorsque les trois critères suivants étaient remplis : 1.2.1.1 Apparition rapide (moins de 3 mois) d’au moins quatre des six symptômes cardinaux suivants :

   • Comportement anormal (psychiatrique) ou dysfonctionnement cognitif
   • Dysfonctionnement de la parole (élocution précipitée, hypoparole, mutisme)
   • Saisies
   • Ataxie, dyskinésie ou posture rigide/anormale
   • Diminution du niveau de conscience
   • Dysfonctionnement autonome ou hypoventilation centrale 1.2.1.2. Au moins un des résultats de laboratoire suivants :
   • EEG anormal (activité focale ou diffuse lente ou désorganisée, activité épileptique ou brosses delta extrêmes)
   • LCR avec pléocytose ou bandes oligoclonales 1.2.1.3. Exclusion raisonnable d'autres étiologies et d'autres syndromes d'encéphalite clairs : par exemple, encéphalite du tronc cérébral de Bickerstaff, encéphalomyélite aiguë disséminée, encéphalopathie de Hashimoto, angiite primaire du système nerveux central (SNC), encéphalite de Rasmussen.

   Remarque : Si les trois groupes de symptômes ci-dessus du critère 1.2.1.1 sont présents et accompagnés d'un tératome systémique, une suspicion d'encéphalite NMDAR peut également être diagnostiquée.

   1.2.2 Une encéphalite NMDAR définitive peut être diagnostiquée lorsque les trois critères suivants sont remplis en même temps : 1.2.2.1. La présence d'un ou plusieurs des six principaux symptômes décrits dans le critère 1.2.1.1 en cas de suspicion d'encéphalite NMDAR.

   1.2.2.2. Antécédents d'anticorps IgG anti-NMDAR (GluN1) détectés dans le LCR à l'aide d'un test cellulaire.

   1.2.3. Exclusion raisonnable d'autres étiologies et d'autres syndromes d'encéphalite bien définis : par exemple, encéphalite du tronc cérébral de Bickerstaff, encéphalomyélite aiguë disséminée, encéphalopathie de Hashimoto, angiite primaire du système nerveux central (SNC), encéphalite de Rasmussen.

   1.3 Autres critères d'inclusion pour la cohorte LGI-1 AE

   En plus des critères décrits dans la section 1.1, seuls les sujets qui répondent à tous les critères suivants sont éligibles pour l'inclusion dans la cohorte LGI1 AE :

   1.3.1 Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé Pour les sujets qui ne sont pas en mesure de fournir un consentement éclairé en raison de la gravité de leur maladie, le consentement éclairé peut être signé par leur représentant légalement autorisé au moment de l'obtention du consentement du sujet. consentement, conformément aux exigences locales.

   1.3.2 Diagnostic de l'EI LGI-1

   Le diagnostic d’encéphalite LGI-1 peut être posé lorsque les deux critères suivants sont remplis :

   1.3.2.1 Antécédents documentés d'anticorps IgG anti-LGI-1 (dans le sérum ou le LCR) à l'aide d'un test cellulaire.

   1.3.2.2 Apparition subaiguë (moins de 4 mois de développement) de déficits de mémoire de travail, de convulsions (y compris les crises dystoniques facio-brachiales) ou de symptômes psychiatriques évocateurs d'une atteinte du système limbique.

   1.3.2.3 Le diagnostic d'EI LGI1 est raisonnable lorsque d'autres étiologies et d'autres syndromes d'encéphalite bien définis sont exclus : par exemple, encéphalite du tronc cérébral de Bickerstaff, encéphalomyélite aiguë disséminée, encéphalopathie de Hashimoto, vascularite primaire du SNC, encéphalite de Rasmussen.

   1.4 Autres critères d'inclusion pour la cohorte AA AE

   En plus des critères décrits dans la section 1.1, seuls les sujets qui répondent à tous les critères suivants sont éligibles pour l'inclusion dans la cohorte AA AE :

   • Âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé. Pour les sujets qui ne sont pas en mesure de fournir un consentement éclairé en raison de la gravité de leur maladie, le formulaire de consentement éclairé peut être signé par leur représentant légalement autorisé lorsque le sujet accepte, selon les exigences.
   • Diagnostic de l'AE AA Répond au diagnostic d'AE en 1.1, négatif aux anticorps anti-NMDA et anti-LGI-1, et positif à au moins un des autres anticorps anti-neuronaux.

   1.5 Critères d'inclusion pour la cohorte d'encéphalite virale (ci-après dénommée VE)

   Les quatre conditions suivantes doivent être remplies simultanément pour le diagnostic de l’EV :

   • Condition principale : altération de l'état mental, y compris diminution du niveau de conscience, somnolence ou comportement mental anormal durant ≥ 24 heures ; ou nouvelle apparition d'une crise d'épilepsie
   • Affection secondaire : fièvre ≥ 38 ° C (avant ou dans les 72 h après le début), ou nouvelles manifestations focales du système nerveux, ou leucocytes du liquide céphalo-rachidien ≥5×10^6/L, ou cytologie du liquide céphalo-rachidien montrant une inflammation lymphocytaire, ou imagerie. montrant des lésions parenchymateuses cérébrales compatibles avec une encéphalite ou un électroencéphalogramme anormal compatible avec une encéphalite
   • Test de laboratoire de confirmation : acide nucléique viral du liquide céphalorachidien positif (réaction en chaîne par polymérase ou séquençage métagénomique de nouvelle génération), ou IgM positif du liquide céphalo-rachidien et/ou des anticorps antiviraux sériques
   • Exclusion raisonnable d'autres causes

   1.6 Cohorte saine :

   • Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé

   • Sujets adultes sains sans maladies sous-jacentes

     • Critères d'exclusion :

       • Toute maladie cardiaque, endocrinienne, hématologique, hépatique, immunitaire, infectieuse, métabolique, urologique, pulmonaire, neurologique, dermatologique, psychiatrique et maladie rénale ou autre antécédent médical majeur qui, selon l'investigateur, empêcherait la participation à l'essai clinique.
       • Tout tératome ou thymome non traité lors de la visite initiale (randomisation)
       • Autres causes de symptômes, notamment infection du système nerveux central, encéphalopathie septique, encéphalopathie métabolique, troubles épileptiques, maladie mitochondriale, syndrome de Klein-Levin, maladie de Creutzfeldt-Jakob, maladie rhumatismale, syndrome de Reyes ou erreurs innées du métabolisme.
       • Antécédents d'encéphalite herpétique simplex au cours des 24 semaines précédentes. 1.5. Toute intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant la date de référence, à l'exception de la chirurgie laparoscopique ou de la chirurgie mineure (définie comme une intervention chirurgicale nécessitant uniquement une anesthésie locale ou une sédation consciente, c'est-à-dire une intervention chirurgicale qui ne nécessite pas d'anesthésie générale, neuraxiale ou régionale et qui peut être réalisée en ambulatoire. ; par exemple, chirurgie des ongles des pieds, chirurgie des grains de beauté, extraction des dents de sagesse), à ​​l'exclusion de l'ablation du thymome ou du tératome.
       • Chirurgie prévue au cours de l'étude (sauf chirurgie mineure).
       • Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves, ou toute réaction allergique qui, selon l'investigateur, pourrait être exacerbée par l'un des composants du traitement à l'étude.
       • Maladie maligne actuelle ou antérieure, y compris les tumeurs solides et les hémopathies malignes (à l'exception du carcinome basocellulaire et du carcinome épidermoïde qui ont été complètement réséqués et considérés comme guéris pendant au moins 12 mois avant le jour -1). Sujets en rémission du cancer depuis plus de 5 ans avant la ligne de base (visite 1) peuvent être inclus après discussion avec le promoteur/approbation du promoteur.
       • Des antécédents de chirurgie gastro-intestinale (sauf appendicectomie ou cholécystectomie réalisée plus de 6 mois avant le dépistage), syndrome du côlon irritable, maladie inflammatoire de l'intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse) ou autres maladies gastro-intestinales actives cliniquement significatives de l'avis de l'investigateur.
       • Des antécédents de symptômes gastro-intestinaux actifs ou récurrents cliniquement significatifs (par ex. nausées, diarrhée, dyspepsie, constipation) dans les 90 jours précédant le dépistage, y compris la nécessité de commencer un traitement symptomatique (par ex. commencer un traitement contre le reflux gastro-œsophagien) ou un changement de traitement symptomatique. dans les 90 jours précédant le dépistage (par exemple, augmentation de la dose).
       • Des antécédents de diverticulite ou d'anomalies gastro-intestinales (GI) graves concomitantes (par exemple, maladie diverticulaire symptomatique) car l'investigateur estime que cela peut entraîner un risque accru de complications telles qu'une perforation gastro-intestinale.
       • Des antécédents de don de sang (1 unité ou plus), de don de plasma ou de don de plaquettes dans les 90 jours précédant le dépistage.
       • Idées suicidaires actives dans les 6 mois précédant le dépistage, ou antécédents de tentative de suicide dans les 3 ans précédant le dépistage.
       • Selon le jugement de l'investigateur, il existe des maladies graves ou des anomalies dans les résultats des tests de laboratoire clinique qui empêchent le patient de terminer l'étude ou de participer à l'étude en toute sécurité.
       • Enceinte ou allaitante, ou envisageant de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un résultat de test de grossesse urinaire négatif avant le début de l'étude.
       • L'état mental ou physique du sujet entravera l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité.
       • Tension artérielle systolique > 150 mmHg ou < 90 mmHg après être resté assis immobile pendant 5 minutes ou avant l'administration lors du dépistage. S'il est hors plage, il peut être mesuré à nouveau lors du dépistage et avant l'administration. Si la valeur de mesure répétée est toujours hors plage, le sujet ne doit pas recevoir le médicament.
       • Sujets présentant un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré ou une maladie des sinus, une fibrillation auriculaire mal contrôlée, un angor sévère ou instable, une insuffisance cardiaque congestive, un infarctus du myocarde ou des anomalies significatives de l'ECG, y compris un intervalle QT corrigé > 450 ms (homme) ou 470 ms (femme). ), où l'intervalle QT corrigé est déterminé sur la base de la méthode de correction Fridericia, dans les 3 mois précédant la visite de dépistage.
       • Procédures ou chirurgies électives planifiées à tout moment après avoir signé le formulaire de consentement éclairé lors d'une visite de suivi.
       • Toute condition qui affecte l'absorption du traitement à l'étude (par exemple, gastrectomie).
       • Antécédents d'hypersensibilité à l'héparine ou antécédents de thrombocytopénie induite par l'héparine.
       • Sujets présentant des anomalies dans les antécédents médicaux, l'examen physique, l'ECG ou les tests de diagnostic en laboratoire que l'investigateur considère comme cliniquement pertinents.
       • Antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou résultats de tests positifs lors du dépistage.
       • Infection actuelle par l'hépatite C (définie comme des anticorps positifs contre le virus de l'hépatite C (VHC) et un ARN du VHC détectable). Les sujets présentant des anticorps anti-VHC positifs et un ARN du VHC inférieur à la limite de détection sont éligibles pour participer à l'étude.
       • Infection actuelle par l'hépatite B (définie comme un AgHBs positif et/ou un anti-HBc total positif).
       • Infection chronique, récurrente ou grave (par exemple, pneumonie, septicémie) dans les 90 jours précédant le départ (visite 1).
       • Antécédents de diagnostic de tuberculose (TB) ou résultat positif au test de tuberculose latente.
       • Symptômes d'une infection bactérienne, fongique ou virale (y compris une infection des voies respiratoires supérieures) dans les 28 jours précédant le départ (visite 1). Les sujets présentant une infection fongique localisée (par exemple, candidose, teigne) sont éligibles à un nouveau dépistage après un traitement réussi de l'infection.
       • Infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement anti-infectieux IV dans les 4 semaines précédant la visite de référence.
       • Tout vaccin vivant ou vivant atténué dans les 28 jours précédant le départ (visite 1) ou prévu pendant l'étude.
       • Contre-indications à toutes les thérapies de sauvetage suivantes : rituximab, immunoglobuline intraveineuse, corticostéroïdes à forte dose ou cyclophosphamide IV.
       • Antécédents ou réception des traitements suivants : irradiation lymphoïde totale, cladribine, vaccination du receveur de lymphocytes T ou de lymphocytes T, irradiation corporelle totale ou irradiation lymphoïde totale à tout moment. Greffe de cellules souches à tout moment.
       • Valeurs de laboratoire anormales déterminées par l'investigateur comme étant cliniquement significatives lors du dépistage ou de référence (visite 1).
       • L'une des anomalies suivantes des tests sanguins lors du dépistage : a. Nombre de globules blancs < 3,0 × 10^3/µL. b. Nombre absolu de neutrophiles < 2,0 × 10^3/µL. c. Nombre absolu de lymphocytes < 0,5 × 10^3/µL. d. Numération plaquettaire < × 10 × 10^4/µL. e. transaminase glutamique-pyruvique, transaminase glutamique oxaloacétique ou γ-glutamyl transpeptidase ≥ 3 x limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine > 2 x LSN. f. débit de filtration glomérulaire ≤ 60 mL/min/1,73 m2. g. Nombre de lymphocytes < limite inférieure de la normale
       • L'une des anomalies suivantes des tests d'urine lors du dépistage : a. β-2-microglobuline >0,3 μg/mL. b. Rapport albumine/créatinine>22,6 mg/mmol.
       • Participation antérieure à cette étude.
       • Don de sang (1 unité ou plus) dans les 90 jours précédant le dépistage, don de plasma dans la semaine précédant le dépistage et don de plaquettes dans les 6 semaines précédant le dépistage.
       • Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues au cours de la dernière année (déterminés par l'enquêteur).
       • Sujets enceintes ou allaitants, ainsi que sujets prévoyant de devenir enceintes ou de commencer à allaiter à tout moment pendant l'étude et dans les 30 jours suivant la fin du traitement à l'étude.
       • Participer à un essai clinique ou avoir participé à un essai clinique dans les 90 jours précédant le dépistage.
       • Antécédents de pensées ou de comportements suicidaires cliniquement significatifs au cours des 12 derniers mois, tels qu'évalués par l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale lors du dépistage.
       • Ne veut pas ou ne peut pas se conformer aux exigences du protocole.
       • Le patient présente une déficience auditive ou visuelle évidente, des barrières linguistiques, une claustrophobie, etc., ce qui le rend incapable de coopérer avec l'évaluation de l'échelle neuropsychologique et l'examen IRM.
       • Le chercheur ou le sponsor estime qu'il existe d'autres raisons inconnues qui rendent le sujet impropre à l'inclusion.