Effekt og sikkerhed af Calculus Bovis Sativus (CBS) for voksen hjernebetændelse (CBSinEncephalitis)

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal opfylde følgende berettigelseskriterier ved screening for at deltage i denne undersøgelse.

1.1 Inklusionskriterier for forsøgspersoner med autoimmun encephalitis (herefter benævnt AE) af alle undertyper 1.1.1 Forsøgspersonerne er i stand til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen, give informeret samtykke og godkende brugen af ​​fortrolige helbredsoplysninger i overensstemmelse med nationale og lokale regler om beskyttelse af personlige oplysninger.

1.1.2. Tumorer eller maligniteter kan med rimelighed udelukkes før baseline-besøget (randomisering), og screeningsretningslinjer for thymomer, teratomer og maligne tumorer bør følges.

1.1.3. Både mænd og kvinder er velkomne, og alderen på tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke er 18-80 år (inklusive).

1.1.4. Mød diagnosen AE (ifølge Chinese Autoimmune Encephalitis Diagnosis and Treatment Expert Consensus 2022 Edition): A. Kliniske manifestationer: akut eller subakut indtræden (<3 måneder), med et eller flere af følgende neurologiske og psykiatriske symptomer eller kliniske syndromer .

• en. Limbiske systemsymptomer: nyligt hukommelsestab, epileptiske anfald, mentale og adfærdsmæssige abnormiteter, et eller flere af de tre symptomer.
• b. Encephalitis syndrom: kliniske manifestationer af diffus eller multifokal hjerneskade.
• c. Kliniske manifestationer af involvering af basalganglierne og/eller diencephalon/hypothalamus.
• d. Psykisk lidelse, og speciallægen i psykiatrien mener, at den ikke møder den ikke-organiske sygdom.

B. Hjælpeundersøgelse: et eller flere af følgende hjælpeundersøgelsesfund, eller kombineret med relaterede tumorer.

• en. Unormal cerebrospinalvæske: cerebrospinalvæske leukocytose (>5×106/L), eller cerebrospinalvæskecytologi viser lymfocytisk inflammation, eller specifikke oligoklonale bånd er positive.
• b. Neuroimaging eller elektrofysiologiske abnormiteter: MRI limbiske system T2 eller FLAIR unormale signaler, unilaterale eller bilaterale, eller andre områder af T2 eller FLAIR unormale signaler (eksklusive uspecifikke ændringer i hvid substans og slagtilfælde); eller PET-billeddannelse af limbiske systemhypermetabolismeændringer eller hypermetabolisme af flere kortikale og/eller basale ganglier. Figur 1 viser de typiske neuroimaging-manifestationer af AE-patienter. Unormalt elektroencefalogram, manifesteret som fokal epilepsi eller epileptiform udflåd (placeret i tindingelappen eller uden for tindingelappen), eller diffus eller multifokal langsom bølgerytme. Hos voksne patienter med anti-NMDAR-encephalitis svarer unormale delta-børstebølger (ekstrem deltabørste) ofte til langvarig indlæggelse og dårlig prognose.
• c. Specifikke typer af tumorer forbundet med AE, såsom limbisk encephalitis kombineret med småcellet lungekræft, anti-NMDAR encephalitis kombineret med ovarie teratom.

C. Bekræftende forsøg: positive anti-neuronale antistoffer. Inklusive NMDA-R, LGI-1, CASPR2, IgLON5, GABAA/BR, GlyR, AMPAR og axonal protein-3α og intracellulære stof antistoffer anti-Hu, anti-Ma2, anti-CRMP5, anti-Yo, anti-dobbelt bærerprotein , anti-GAD osv.

D. Udelukke andre årsager med rimelighed (se afsnittet om differentialdiagnose i konsensus).

Diagnostiske kriterier: inklusive mulige AE'er og bekræftede AE'er:

1. Mulige AE'er: opfylde de tre diagnostiske kriterier A, B og D.

2. Bekræftede AE'er: opfylder de fire diagnostiske kriterier A, B, C og D. 1.1.5. AE-symptomer opstod ≤9 måneder før randomisering 1.1.6. Emner møder nye AE'er

   - Nyopstået: defineret som forsøgspersoner med NMDA-R eller LGI-1 AE'er og opfylder følgende kriterier:

   • mRS-scoren målt ved baseline er stabil (mindst 24 timer) og er ≥2 point.
   • Modtog den første akutte førstelinjebehandling inden for 6 uger før randomisering (baseline-besøg).

   1.1.7. Alle kvinder i den fødedygtige alder og alle mænd skal bruge prævention under undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Derudover bør forsøgspersoner ikke donere sæd eller æg under undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   1.1.8. Stabil neurologisk undersøgelse inden for 30 dage før baseline (besøg 1).

   1.2 Yderligere inklusionskriterier for NMDA-R AE-kohorten

   Ud over de kriterier, der er skitseret i afsnit 1.1, var det kun forsøgspersoner, der opfyldte alle følgende kriterier, der var kvalificerede til optagelse i NMDA-R AE-kohorten:

   • Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
   • Informeret samtykke, alt efter hvad der er relevant baseret på patientens alder, specifikt sted og nationale kriterier
   • Mistænkt eller sikker NMDAR AE-diagnose som følger:

   1.2.1. Mistænkt NMDAR-encephalitis blev diagnosticeret, da alle tre af følgende kriterier var opfyldt: 1.2.1.1 Hurtig indtræden (mindre end 3 måneder) af mindst fire af følgende seks kardinalsymptomer:

   • Unormal (psykiatrisk) adfærd eller kognitiv dysfunktion
   • Tale dysfunktion (susende tale, hypotale, mutisme)
   • Anfald
   • Ataksi, dyskinesi eller stiv/unormal kropsholdning
   • Nedsat bevidsthedsniveau
   • Autonom dysfunktion eller central hypoventilation 1.2.1.2. Mindst et af følgende laboratorieresultater:
   • Unormal EEG (fokal eller diffus langsom eller uorganiseret aktivitet, epileptisk aktivitet eller ekstreme delta-børster)
   • CSF med pleocytose eller oligoklonale bånd 1.2.1.3. Rimelig udelukkelse af andre ætiologier og andre klare encephalitis-syndromer: for eksempel Bickerstaff hjernestammeencephalitis, akut dissemineret encephalomyelitis, Hashimoto-encefalopati, primær angiitis i centralnervesystemet (CNS), Rasmussen encephalitis.

   Bemærk: Hvis ovenstående tre grupper af symptomer i kriterium 1.2.1.1 er til stede og ledsaget af systemisk teratom, kan mistanke om NMDAR-encephalitis også diagnosticeres.

   1.2.2 Definite NMDAR encephalitis kan diagnosticeres, når følgende tre kriterier er opfyldt på samme tid: 1.2.2.1. Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af de seks hovedsymptomer beskrevet i kriterium 1.2.1.1 for formodet NMDAR-encephalitis.

   1.2.2.2. Anamnese med anti-NMDAR (GluN1) IgG-antistoffer påvist i CSF ved hjælp af et cellebaseret assay.

   1.2.3. Rimelig udelukkelse af andre ætiologier og andre veldefinerede encephalitis-syndromer: fx Bickerstaff hjernestammeencephalitis, akut dissemineret encephalomyelitis, Hashimoto-encefalopati, primær angiitis i centralnervesystemet (CNS), Rasmussen encephalitis.

   1.3 Andre inklusionskriterier for LGI-1 AE-kohorten

   Ud over de kriterier, der er skitseret i afsnit 1.1, er kun forsøgspersoner, der opfylder alle følgende kriterier, kvalificerede til optagelse i LGI1 AE-kohorten:

   1.3.1 Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke For forsøgspersoner, der ikke er i stand til at give informeret samtykke på grund af sværhedsgraden af ​​deres sygdom, kan det informerede samtykke underskrives af deres juridisk autoriserede repræsentant på tidspunktet for opnåelse af forsøgspersonens samtykke samtykke i henhold til lokale krav.

   1.3.2 Diagnose af LGI-1 AE

   Diagnosen LGI-1 encephalitis kan stilles, når begge følgende kriterier er opfyldt:

   1.3.2.1 Dokumenteret historie med anti-LGI-1 IgG-antistoffer (i serum eller CSF) ved brug af et cellebaseret assay.

   1.3.2.2 Subakut indtræden (mindre end 4 måneders udvikling) af arbejdshukommelsesmangel, anfald (inklusive faciobrachiale dystoniske anfald) eller psykiatriske symptomer, der tyder på involvering af limbiske system.

   1.3.2.3 Diagnose af LGI1 AE er rimelig, når andre ætiologier og andre veldefinerede encephalitis-syndromer er udelukket: f.eks. Bickerstaff hjernestammeencephalitis, akut dissemineret encephalomyelitis, Hashimoto encephalopati, primær CNS vaskulitis, Rasmussen encephalitis.

   1.4 Andre inklusionskriterier for AA AE-kohorten

   Ud over de kriterier, der er skitseret i afsnit 1.1, er det kun forsøgspersoner, der opfylder alle følgende kriterier, der er kvalificerede til optagelse i AA AE-kohorten:

   • Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular For forsøgspersoner, der er ude af stand til at give informeret samtykke på grund af sværhedsgraden af ​​deres sygdom, kan den informerede samtykkeformular underskrives af deres lovligt autoriserede repræsentant, når forsøgspersonen er indforstået med det, ifølge lokale krav.
   • Diagnose af AA AE Opfyld diagnosen AE i 1.1, negativ for anti-NMDA-antistoffer og anti-LGI-1-antistoffer og positiv for mindst et af de andre anti-neuronale antistoffer.

   1.5 Inklusionskriterier for viral encephalitis (herefter benævnt VE) kohorte

   Følgende fire betingelser skal være opfyldt samtidigt for diagnosticering af VE:

   • Primær tilstand: ændret mental status, herunder nedsat bevidsthedsniveau, døsighed eller unormal mental adfærd, der varer ≥24 timer; eller nyopstået epileptisk anfald
   • Sekundær tilstand: feber ≥38 °C (før eller inden for 72 timer efter debut), eller nye fokale manifestationer af nervesystemet, eller cerebrospinalvæske leukocytter ≥5×10^6/L, eller cerebrospinalvæskecytologi, der viser lymfocytisk inflammation eller billeddannelse viser parenkymale læsioner i hjernen i overensstemmelse med encephalitis eller unormalt elektroencefalogram i overensstemmelse med encephalitis
   • Bekræftende laboratorietest: positiv cerebrospinalvæske viral nukleinsyre (polymerasekædereaktion eller metagenomisk næste generations sekvensering) eller positiv cerebrospinalvæske og/eller serum antiviralt antistof IgM
   • Rimelig udelukkelse af andre årsager

   1.6 Sund kohorte:

   • Alder ≥ 18 år, når du underskriver den informerede samtykkeerklæring

   • Sunde voksne forsøgspersoner uden underliggende sygdomme

     • Ekskluderingskriterier:

       • Enhver klinisk signifikant hjerte-, endokrin-, hæmatologisk, hepatisk, immun, infektiøs, metabolisk, urologisk, pulmonal, neurologisk, dermatologisk, psykiatrisk og nyresygdom eller anden større medicinsk historie, som investigator vurderer vil udelukke deltagelse i det kliniske forsøg.
       • Ethvert ubehandlet teratom eller tymom ved baseline-besøget (randomisering)
       • Andre årsager til symptomer, herunder infektion i centralnervesystemet, septisk encefalopati, metabolisk encefalopati, epileptiske lidelser, mitokondriel sygdom, Klein-Levin syndrom, Creutzfeldt-Jakobs sygdom, gigtsygdom, Reyes syndrom eller medfødte metabolismefejl.
       • Anamnese med herpes simplex encephalitis inden for de foregående 24 uger. 1.5. Enhver kirurgisk procedure inden for 4 uger før baseline, undtagen laparoskopisk kirurgi eller mindre kirurgi (defineret som kirurgi, der kun kræver lokalbedøvelse eller bevidst sedation, dvs. operation, der ikke kræver generel, neuraksial eller regional anæstesi og kan udføres ambulant f.eks. tåneglekirurgi, muldvarpsoperation, udtrækning af visdomstand), undtagen fjernelse af thymomer eller teratom.
       • Planlagt operation under undersøgelsen (undtagen mindre operation).
       • Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner eller enhver allergisk reaktion, som efterforskeren mener kan blive forværret af en hvilken som helst komponent i undersøgelsesbehandlingen.
       • Nuværende eller historie med ondartet sygdom, inklusive solide tumorer og hæmatologiske maligniteter (undtagen basalcellecarcinom og pladecellecarcinom, der er blevet fuldstændigt resekeret og betragtet som helbredt i mindst 12 måneder før dag -1). Forsøgspersoner med cancerremission i mere end 5 år før baseline (besøg 1) kan inkluderes efter drøftelse med sponsor/sponsorgodkendelse.
       • En historie med gastrointestinal kirurgi (undtagen blindtarmsoperation eller kolecystektomi udført mere end 6 måneder før screening), irritabel tyktarm, inflammatorisk tarmsygdom (Crohns sygdom, colitis ulcerosa) eller andre klinisk signifikante aktive gastrointestinale sygdomme efter investigatorens mening.
       • En historie med klinisk signifikante tilbagevendende eller aktive gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, diarré, dyspepsi, forstoppelse) inden for 90 dage før screening, herunder behovet for at starte symptomatisk behandling (f.eks. påbegynde medicin mod gastroøsofageal reflukssygdom) eller en ændring i symptomatisk behandling inden for 90 dage før screening (f.eks. dosisforøgelse).
       • En historie med divertikulitis eller samtidige alvorlige gastrointestinale (GI) abnormiteter (f.eks. symptomatisk divertikulær sygdom), fordi investigatoren mener, at dette kan føre til en øget risiko for komplikationer såsom GI-perforation.
       • En historie med bloddonation (1 enhed eller mere), plasmadonation eller blodpladedonation inden for 90 dage før screening.
       • Aktive selvmordstanker inden for 6 måneder før screening eller en historie med selvmordsforsøg inden for 3 år før screening.
       • Baseret på investigators vurdering er der alvorlige sygdomme eller abnormiteter i de kliniske laboratorietestresultater, der forhindrer patienten i at gennemføre undersøgelsen eller deltage i undersøgelsen sikkert.
       • Gravid eller ammende, eller planlægger at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat ved screening og et negativt uringraviditetstestresultat inden studiets start.
       • Forsøgspersonens mentale eller fysiske tilstand vil hindre evalueringen af ​​effektivitet og sikkerhed.
       • Systolisk blodtryk >150 mmHg eller <90 mmHg efter at have siddet stille i 5 minutter eller før dosering ved screening. Hvis den er uden for rækkevidde, kan den måles igen ved screening og før dosering. Hvis den gentagne måleværdi stadig er uden for området, må forsøgspersonen ikke modtage lægemidlet.
       • Personer med anden eller tredje grads atrioventrikulær blokade eller syg sinus-syndrom, dårligt kontrolleret atrieflimren, svær eller ustabil angina, kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt eller signifikante EKG-abnormiteter, inklusive korrigeret QT-interval >450 msek (mand) eller 470 msek (kvinde) ), hvor korrigeret QT-interval bestemmes ud fra Fridericia-korrektionsmetoden inden for 3 måneder før screeningsbesøget.
       • Planlagte elektive procedurer eller operationer til enhver tid efter underskrivelse af Informered Consent Form ved opfølgningsbesøg.
       • Enhver tilstand, der påvirker absorptionen af ​​undersøgelsesbehandling (f.eks. gastrektomi).
       • Anamnese med overfølsomhed over for heparin eller historie med heparin-induceret trombocytopeni.
       • Forsøgspersoner med abnormiteter i sygehistorie, fysisk undersøgelse, EKG eller diagnostiske laboratorietests, som investigator anser for at være klinisk relevante.
       • Anamnese med humant immundefektvirus (HIV) eller positive testresultater ved screening.
       • Aktuel infektion med hepatitis C (defineret som positive hepatitis C virus (HCV) antistoffer og påviselig HCV RNA). Forsøgspersoner med positive HCV-antistoffer og HCV-RNA under detektionsgrænsen er kvalificerede til at deltage i undersøgelsen.
       • Aktuel infektion med hepatitis B (defineret som positiv HBsAg og/eller positiv total anti-HBc).
       • Kronisk, tilbagevendende eller alvorlig infektion (f.eks. lungebetændelse, sepsis) inden for 90 dage før baseline (besøg 1).
       • Anamnese med tuberkulose (TB) diagnose eller positivt latent TB-testresultat.
       • Symptomer på bakteriel, svampe- eller virusinfektion (inklusive øvre luftvejsinfektion) inden for 28 dage før baseline (besøg 1). Personer med lokaliseret svampeinfektion (f.eks. candidiasis, tinea) er berettiget til genscreening efter vellykket behandling af infektionen.
       • Infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller IV anti-infektionsmedicin inden for 4 uger før baseline besøg.
       • Enhver levende eller levende svækket vaccine inden for 28 dage før baseline (besøg 1) eller planlagt under undersøgelsen.
       • Kontraindikationer til alle følgende redningsbehandlinger: rituximab, intravenøst ​​immunoglobulin, højdosis kortikosteroider eller IV cyclophosphamid.
       • Anamnese med eller modtagelse af følgende behandlinger: Total lymfoid bestråling, cladribin-, T-celle- eller T-celle-modtagervaccination, bestråling af hele kroppen eller total lymfoid bestråling til enhver tid. Stamcelletransplantation til enhver tid.
       • Unormale laboratorieværdier bestemt af investigator til at være klinisk signifikante ved screening eller baseline (besøg 1).
       • Enhver af følgende abnormiteter i blodprøverne ved screening: a. Antal hvide blodlegemer < 3,0 × 10^3/µL. b. Absolut neutrofiltal < 2,0 × 10^3/µL. c. Absolut lymfocyttal < 0,5 × 10^3/µL. d. Blodpladeantal < × 10 × 10^4/µL. e. glutamin-pyrodruesyretransaminase, glutamin-oxaloeddikesyretransaminase eller γ-glutamyltranspeptidase ≥ 3 x øvre normalgrænse (ULN) eller bilirubin > 2 x ULN. f. glomerulær filtrationshastighed ≤ 60 ml/min/1,73 m2. g. Lymfocyttal < nedre normalgrænse
       • Enhver af følgende urinprøveabnormiteter ved screening: a. β-2-mikroglobulin>0,3 μg/mL. b. Albumin/kreatinin-forhold >22,6 mg/mmol.
       • Tidligere deltagelse i denne undersøgelse.
       • Bloddonation (1 enhed eller mere) inden for 90 dage før screening, plasmadonation inden for 1 uge før screening og blodpladedonation inden for 6 uger før screening.
       • Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug i det seneste år (fastlagt af efterforskeren).
       • Gravide eller ammende forsøgspersoner samt forsøgspersoner, der planlægger at blive gravide eller begynde at amme på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen og inden for 30 dage efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen.
       • At deltage i et klinisk forsøg eller have deltaget i et klinisk forsøg inden for 90 dage før screening.
       • Anamnese med klinisk signifikante selvmordstanker eller -adfærd inden for de seneste 12 måneder som vurderet af Columbia-Suicide Severity Rating Scale ved screening.
       • Uvillig eller ude af stand til at overholde protokolkrav.
       • Patienten har tydelig høre- eller synsnedsættelse, sprogbarrierer, klaustrofobi mv., som gør, at patienten ikke kan samarbejde med den neuropsykologiske skalavurdering og MR-undersøgelse.
       • Forskeren eller sponsoren mener, at der er andre ukendte årsager, der gør emnet uegnet til inklusion.