Calculus Bovis Sativuksen (CBS) teho ja turvallisuus aikuisten aivotulehdukseen (CBSinEncephalitis)

Sisällön kriteerit:

• Tutkittavien on täytettävä seuraavat kelpoisuusvaatimukset seulonnassa voidakseen osallistua tähän tutkimukseen.

1.1 Kaikkien alatyyppien autoimmuunienkefaliittia (jäljempänä AE) sairastavien henkilöiden sisällyttämiskriteerit 1.1.1 Koehenkilöt voivat ymmärtää tutkimuksen tarkoituksen ja riskit, antaa tietoisen suostumuksen ja luvan käyttää luottamuksellisia terveystietoja kansallisten ja paikallisten tietosuojamääräysten mukaisesti.

1.1.2. Kasvaimet tai pahanlaatuiset kasvaimet voidaan kohtuudella sulkea pois ennen peruskäyntiä (satunnaistaminen), ja tymooman, teratoman ja pahanlaatuisten kasvainten seulontaohjeita tulee noudattaa.

1.1.3. Sekä miehet että naiset ovat tervetulleita, ja tietoisen suostumuksen antamishetkellä ikä on 18-80 vuotta (mukaan lukien).

1.1.4. Täyttää AE-diagnoosi (kiinalaisen autoimmuunienkefaliitin diagnoosin ja hoidon asiantuntijakonsensuksen 2022 painoksen mukaan): A. Kliiniset ilmenemismuodot: akuutti tai subakuutti alkaminen (<3 kuukautta), johon liittyy yksi tai useampi seuraavista neurologisista ja psykiatrisista oireista tai kliinisistä oireyhtymistä .

• a. Limbisen järjestelmän oireet: viimeaikainen muistin menetys, epileptiset kohtaukset, mielenterveyden ja käyttäytymisen poikkeavuudet, yksi tai useampi kolmesta oireesta.
• b. Enkefaliitti-oireyhtymä: kliiniset ilmenemismuodot diffuusin tai multifokaalisen aivovaurion.
• c. Tyvihermosolmun ja/tai välilihaksen/hypotalamuksen kliiniset oireet.
• d. Mielenterveyshäiriö, ja psykiatrinen asiantuntija uskoo, että se ei täytä ei-orgaanista sairautta.

B. Apututkimus: yksi tai useampi seuraavista lisätutkimuksen löydöksistä tai yhdistettynä siihen liittyviin kasvaimiin.

• a. Epänormaali aivo-selkäydinneste: aivo-selkäydinnesteen leukosytoosi (>5 × 106/l) tai aivo-selkäydinnesteen sytologia osoittaa lymfosyyttisen tulehduksen tai spesifiset oligoklonaaliset juovat ovat positiivisia.
• b. Neurokuvantaminen tai elektrofysiologiset poikkeavuudet: MRI limbisen järjestelmän T2 tai FLAIR epänormaalit signaalit, yksi- tai molemminpuoliset tai muut T2- tai FLAIR-epänormaalien signaalien alueet (pois lukien epäspesifiset valkoisen aineen muutokset ja aivohalvaus); tai PET-kuvantaminen limbisen järjestelmän hypermetabolismissa tai useiden aivokuoren ja/tai basaalisten ganglioiden hypermetabolismissa. Kuva 1 esittää AE-potilaiden tyypillisiä neurokuvantamisilmiöitä. Epänormaali elektroenkefalogrammi, joka ilmenee fokaalisena epilepsiana tai epileptimuotoisena vuotoena (sijaitsee ohimolohkossa tai ohimolohkon ulkopuolella) tai diffuusisena tai multifokaalisena hitaan aallon rytminä. Aikuisilla potilailla, joilla on anti-NMDAR-enkefaliitti, epänormaalit deltaharja-aallot (äärimmäinen deltaharja) vastaavat usein pitkittynyttä sairaalahoitoa ja huonoa ennustetta.
• c. AE:hen liittyvät tietyntyyppiset kasvaimet, kuten limbinen enkefaliitti yhdistettynä pienisoluiseen keuhkosyöpään, anti-NMDAR-enkefaliitti yhdistettynä munasarjateratomaan.

C. Vahvistavat kokeet: positiiviset anti-neuronaaliset vasta-aineet. Sisältää NMDA-R-, LGI-1-, CASPR2-, IgLON5-, GABAA/BR-, GlyR-, AMPAR- ja aksonaalinen proteiini-3α sekä solunsisäiset vasta-aineet, anti-Hu, anti-Ma2, anti-CRMP5, anti-Yo, anti-kaksoiskantajaproteiini , anti-GAD jne.

D. Sulje kohtuudella pois muut syyt (katso konsensuksen erotusdiagnoosiosa).

Diagnostiset kriteerit: mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset ja vahvistetut haittavaikutukset:

1. Mahdolliset haittavaikutukset: täytä kolme diagnostista kriteeriä A, B ja D.

2. Vahvistetut haittavaikutukset: täyttävät neljä diagnostista kriteeriä A, B, C ja D. 1.1.5. AE-oireita esiintyi ≤ 9 kuukautta ennen satunnaistamista 1.1.6. Aiheet kohtaavat uudet AE:t

   - Uusi alku: määritellään koehenkilöiksi, joilla on NMDA-R tai LGI-1 AE ja jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

   • Lähtötilanteessa mitattu mRS-pistemäärä on vakaa (vähintään 24 tuntia) ja on ≥2 pistettä.
   • Sai ensimmäisen akuutin ensilinjan hoidon 6 viikon sisällä ennen satunnaistamista (peruskäynti).

   1.1.7. Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on käytettävä ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 30 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Lisäksi koehenkilöt eivät saa luovuttaa siittiöitä tai munasoluja tutkimuksen aikana ja vähintään 30 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

   1.1.8. Vakaa neurologinen tutkimus 30 päivän sisällä ennen lähtökohtaa (käynti 1).

   1.2 Lisäkriteerit NMDA-R AE-kohortille

   Kohdassa 1.1 esitettyjen kriteerien lisäksi NMDA-R AE-kohorttiin voitiin sisällyttää vain kaikki seuraavat kriteerit täyttävät koehenkilöt:

   • Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana
   • Tietoinen suostumus potilaan iän, tietyn paikan ja kansallisten kriteerien perusteella
   • Epäilty tai varma NMDAR AE -diagnoosi seuraavasti:

   1.2.1. Epäilty NMDAR-enkefaliitti diagnosoitiin, kun kaikki kolme seuraavista kriteereistä täyttyivät: 1.2.1.1 Nopeasti (alle 3 kuukautta) alkava vähintään neljä seuraavista kuudesta pääoireesta:

   • Epänormaali (psykiatrinen) käyttäytyminen tai kognitiivinen toimintahäiriö
   • Puhehäiriöt (kiireellinen puhe, hypospeech, mutismi)
   • Kohtaukset
   • Ataksia, dyskinesia tai jäykkä/epänormaali asento
   • Tajunnan taso laskee
   • Autonominen toimintahäiriö tai keskushypoventilaatio 1.2.1.2. Ainakin yksi seuraavista laboratoriotuloksista:
   • Epänormaali EEG (fokusaalinen tai diffuusi hidas tai epäjärjestynyt toiminta, epileptinen aktiivisuus tai äärimmäiset deltaharjat)
   • CSF pleosytoosilla tai oligoklonaalisilla vyöhykkeillä 1.2.1.3. Muiden etiologioiden ja muiden selkeiden enkefaliittioireyhtymien kohtuullinen poissulkeminen: esimerkiksi Bickerstaff-aivorungon enkefaliitti, akuutti disseminoitunut enkefalomyeliitti, Hashimoto-enkefalopatia, keskushermoston (CNS) primaarinen angiiitti, Rasmussen-enkefaliitti.

   Huomautus: Jos edellä mainitut kolme kriteerin 1.2.1.1 oireryhmää ovat läsnä ja niihin liittyy systeeminen teratomi, myös epäilty NMDAR-enkefaliitti voidaan diagnosoida.

   1.2.2 Varma NMDAR-enkefaliitti voidaan diagnosoida, kun seuraavat kolme kriteeriä täyttyvät samanaikaisesti: 1.2.2.1. Yhden tai useamman kuudesta pääoireesta, jotka on kuvattu kriteerissä 1.2.1.1 epäillyn NMDAR-enkefaliitin osalta.

   1.2.2.2. Aiemmat anti-NMDAR (GluN1) IgG-vasta-aineet, jotka on havaittu CSF:ssä käyttämällä solupohjaista määritystä.

   1.2.3. Muiden etiologioiden ja muiden hyvin määriteltyjen enkefaliittioireyhtymien kohtuullinen poissulkeminen: esim. Bickerstaffin aivorungon enkefaliitti, akuutti disseminoitunut enkefalomyeliitti, Hashimoto-enkefalopatia, keskushermoston (CNS) primaarinen angiiitti, Rasmussen-enkefaliitti.

   1.3 Muut LGI-1 AE-kohortin sisällyttämiskriteerit

   Kohdassa 1.1 esitettyjen kriteerien lisäksi vain tutkittavat, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit, voidaan sisällyttää LGI1 AE -kohorttiin:

   1.3.1 Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä Tutkittavien, jotka eivät voi antaa tietoista suostumusta sairautensa vakavuuden vuoksi, heidän laillisesti valtuutettu edustajansa voi allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen koehenkilön suostumusta hankittaessa. suostumuksella paikallisten vaatimusten mukaisesti.

   1.3.2 LGI-1 AE:n diagnoosi

   LGI-1-enkefaliitin diagnoosi voidaan tehdä, kun molemmat seuraavista kriteereistä täyttyvät:

   1.3.2.1 Dokumentoitu historia anti-LGI-1 IgG-vasta-aineista (seerumissa tai CSF:ssä) solupohjaisella määrityksellä.

   1.3.2.2 Subakuutti (alle 4 kuukauden kehitystä) työmuistin häiriöt, kohtaukset (mukaan lukien faciobrakiaaliset dystoniset kohtaukset) tai psykiatriset oireet, jotka viittaavat limbiseen järjestelmään.

   1.3.2.3 LGI1 AE:n diagnoosi on kohtuullinen, kun muut etiologiat ja muut tarkasti määritellyt enkefaliittisyndroomat suljetaan pois: esim. Bickerstaffin aivorungon enkefaliitti, akuutti disseminoitunut enkefalomyeliitti, Hashimoto-enkefalopatia, primaarinen keskushermoston vaskuliitti, Rasmussen.

   1.4 Muut AA AE -kohortin sisällyttämiskriteerit

   Kohdassa 1.1 esitettyjen kriteerien lisäksi vain tutkittavat, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit, voidaan ottaa mukaan AA AE -kohorttiin:

   • Tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä yli 18-vuotias Koehenkilöille, jotka eivät voi antaa tietoista suostumusta sairautensa vakavuuden vuoksi, heidän laillisesti valtuutettu edustajansa voi allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen, kun tutkittava suostuu paikallisten määräysten mukaisesti. vaatimukset.
   • AA:n AE:n diagnoosi Täytä AE-diagnoosi kohdassa 1.1, negatiivinen anti-NMDA- ja anti-LGI-1-vasta-aineille ja positiivinen ainakin yhdelle muulle anti-neuronaaliselle vasta-aineelle.

   1.5 Kriteerit virusenkefaliitin (jäljempänä VE) kohortin mukaan

   Seuraavat neljä ehtoa on täytettävä samanaikaisesti VE:n diagnosoimiseksi:

   • Ensisijainen tila: muuttunut henkinen tila, mukaan lukien tajunnan taso, uneliaisuus tai epänormaali henkinen käyttäytyminen, joka kestää ≥24 tuntia; tai uusi epileptinen kohtaus
   • Toissijainen tila: kuume ≥ 38 °C (ennen tai 72 tunnin sisällä sen alkamisesta) tai uudet fokaaliset hermoston ilmenemismuodot tai aivo-selkäydinnesteen leukosyytit ≥5 × 10^6/l tai aivo-selkäydinnesteen sytologia, jossa näkyy lymfosyyttitulehdus, tai kuvantaminen jossa näkyy enkefaliitin mukaisia ​​aivojen parenkymaalisia vaurioita tai enkefaliitin mukaisia ​​poikkeavia aivokefalogrammia
   • Varmistuslaboratoriokoe: positiivinen aivo-selkäydinnesteen virusnukleiinihappo (polymeraasiketjureaktio tai metagenominen seuraavan sukupolven sekvensointi) tai positiivinen aivo-selkäydinnesteen ja/tai seerumin antiviraalinen vasta-aine IgM
   • Muiden syiden kohtuullinen poissulkeminen

   1.6 Terve kohortti:

   • Ikä ≥ 18 vuotta allekirjoittaessaan tietoisen suostumuslomakkeen

   • Terveet aikuiset ilman perussairauksia

     • Poissulkemiskriteerit:

       • Mikä tahansa kliinisesti merkittävä sydän-, endokriininen, hematologinen, maksa-, immuuni-, infektio-, metabolinen, urologinen, keuhko-, neurologinen, dermatologinen, psykiatrinen ja munuaissairaus tai muu merkittävä sairaushistoria, jonka tutkija katsoo estävän osallistumisen kliiniseen tutkimukseen.
       • Mikä tahansa hoitamaton teratomi tai tymooma lähtötilanteessa (satunnaistaminen)
       • Muut oireiden syyt, mukaan lukien keskushermoston infektio, septinen enkefalopatia, metabolinen enkefalopatia, epilepsiahäiriöt, mitokondriotauti, Klein-Levinin oireyhtymä, Creutzfeldt-Jakobin tauti, reumatauti, Reyesin oireyhtymä tai synnynnäiset aineenvaihduntavirheet.
       • Aiempi herpes simplex enkefaliitti edellisen 24 viikon aikana. 1.5. Mikä tahansa kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen lähtötilannetta, paitsi laparoskooppinen leikkaus tai pieni leikkaus (määritelty leikkaus, joka vaatii vain paikallispuudutusta tai tietoista sedaatiota eli leikkausta, joka ei vaadi yleis-, neuraksiaali- tai aluepuudutusta ja joka voidaan tehdä avohoitona) esim. varpaankynsileikkaus, luomaleikkaus, viisaudenhampaan poisto), lukuun ottamatta tymooman tai teratomin poistoa.
       • Suunniteltu leikkaus tutkimuksen aikana (paitsi pieni leikkaus).
       • Aiempi vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio tai mikä tahansa allerginen reaktio, jonka tutkija uskoo voivan pahentaa mikä tahansa tutkimushoidon osa.
       • Nykyinen tai aiempi pahanlaatuinen sairaus, mukaan lukien kiinteät kasvaimet ja hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet (paitsi tyvisolusyöpä ja okasolusyöpä, jotka on leikattu kokonaan ja katsottu parantuneiksi vähintään 12 kuukauden ajan ennen päivää -1). Koehenkilöt, joilla on ollut syövän remissio yli 5 vuotta ennen lähtötilannetta (käynti 1), voidaan ottaa mukaan, kun asiasta on keskusteltu sponsorin/sponsorin hyväksynnän kanssa.
       • Anamneesissa maha-suolikanavan leikkaus (paitsi umpilisäkkeen tai kolekystektomia, joka on tehty yli 6 kuukautta ennen seulontaa), ärtyvän suolen oireyhtymä, tulehduksellinen suolistosairaus (Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus) tai muu tutkijan mielestä kliinisesti merkittävä aktiivinen maha-suolikanavan sairaus.
       • Kliinisesti merkittäviä toistuvia tai aktiivisia maha-suolikanavan oireita (esim. pahoinvointi, ripuli, dyspepsia, ummetus) 90 päivän sisällä ennen seulontaa, mukaan lukien tarve aloittaa oireenmukainen hoito (esim. aloittaa lääkitys gastroesofageaaliseen refluksitautiin) tai muutos oireenmukaiseen hoitoon 90 päivän sisällä ennen seulontaa (esim. annoksen suurentamista).
       • Anamneesissa divertikuliitti tai samanaikainen vakavia maha-suolikanavan (GI) poikkeavuuksia (esim. oireinen divertikulaarinen sairaus), koska tutkija uskoo, että tämä voi lisätä komplikaatioiden, kuten maha-suolikanavan perforaatioiden, riskiä.
       • Verenluovutus (vähintään 1 yksikkö), plasman tai verihiutaleiden luovutus 90 päivän sisällä ennen seulontaa.
       • Aktiiviset itsemurha-ajatukset 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai itsemurhayritys 3 vuoden sisällä ennen seulontaa.
       • Kliinisissä laboratoriokoetuloksissa on tutkijan harkinnan mukaan vakavia sairauksia tai poikkeavuuksia, jotka estävät potilasta suorittamasta tutkimusta tai osallistumasta tutkimukseen turvallisesti.
       • raskaana tai imettävä tai suunnittelee raskautta tutkimuksen aikana tai 3 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestin tulos seulonnassa ja negatiivinen virtsaraskaustesti ennen tutkimuksen aloittamista.
       • Tutkittavan henkinen tai fyysinen tila haittaa tehon ja turvallisuuden arviointia.
       • Systolinen verenpaine >150 mmHg tai <90 mmHg 5 minuutin paikallaan istumisen jälkeen tai ennen annostusta seulonnassa. Jos se on alueen ulkopuolella, se voidaan mitata uudelleen seulonnassa ja ennen annostelua. Jos toistettu mittausarvo on edelleen alueen ulkopuolella, koehenkilö ei saa saada lääkettä.
       • Potilaat, joilla on toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos tai sinus-oireyhtymä, huonosti hallittu eteisvärinä, vaikea tai epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti tai merkittäviä EKG-poikkeavuuksia, mukaan lukien korjattu QT-aika >450 ms (mies) tai 470 ms (nainen) ), jossa korjattu QT-aika määritetään Fridericia-korjausmenetelmällä 3 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä.
       • Suunnitellut valinnaiset toimenpiteet tai leikkaukset milloin tahansa ilmoitetun suostumuslomakkeen allekirjoittamisen jälkeen seurantakäynnillä.
       • Mikä tahansa sairaus, joka vaikuttaa tutkimushoidon imeytymiseen (esim. mahalaukun poisto).
       • Aiempi yliherkkyys hepariinille tai hepariinin aiheuttama trombosytopenia.
       • Koehenkilöt, joilla on poikkeavuuksia sairaushistoriassa, fyysisessä tutkimuksessa, EKG:ssä tai diagnostisissa laboratoriotesteissä, joita tutkija pitää kliinisesti merkityksellisinä.
       • Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia tai positiiviset testitulokset seulonnassa.
       • Nykyinen hepatiitti C -infektio (määritelty positiivisiksi hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineiksi ja havaittavissa olevaksi HCV-RNA:ksi). Tutkimukseen voivat osallistua koehenkilöt, joilla on positiivisia HCV-vasta-aineita ja HCV-RNA:ta alle havainnointirajan.
       • Nykyinen hepatiitti B -infektio (määritelty positiiviseksi HBsAg:ksi ja/tai positiiviseksi kokonaisanti-HBc:ksi).
       • Krooninen, toistuva tai vaikea infektio (esim. keuhkokuume, sepsis) 90 päivän aikana ennen lähtötilannetta (käynti 1).
       • Tuberkuloosidiagnoosi tai positiivinen piilevä tuberkuloositestitulos.
       • Bakteeri-, sieni- tai virusinfektion oireet (mukaan lukien ylempien hengitysteiden infektio) 28 päivän sisällä ennen lähtötilannetta (käynti 1). Potilaat, joilla on paikallinen sieni-infektio (esim. kandidiaasi, tinea), ovat kelvollisia uudelleenseulomiseen infektion onnistuneen hoidon jälkeen.
       • Infektio, joka vaatii sairaalahoitoa tai suonensisäistä infektiolääkitystä 4 viikon sisällä ennen lähtökohtaista käyntiä.
       • Mikä tahansa elävä tai elävä heikennetty rokote 28 päivän sisällä ennen lähtötilannetta (käynti 1) tai suunniteltu tutkimuksen aikana.
       • Kaikkien seuraavien pelastushoitojen vasta-aiheet: rituksimabi, suonensisäinen immunoglobuliini, suuriannoksiset kortikosteroidit tai IV syklofosfamidi.
       • Seuraavien hoitojen historia tai saaminen: lymfaattinen kokonaissäteilytys, kladribiini-, T-solu- tai T-soluvastaanottajan rokotus, koko kehon säteilytys tai lymfoidin kokonaissäteilytys milloin tahansa. Kantasolusiirto milloin tahansa.
       • Epänormaalit laboratorioarvot, jotka tutkija on määrittänyt kliinisesti merkittäviksi seulonnassa tai lähtötilanteessa (käynti 1).
       • Mikä tahansa seuraavista verikokeiden poikkeavuuksista seulonnassa: a. Valkosolujen määrä < 3,0 × 10^3/µl. b. Absoluuttinen neutrofiilien määrä < 2,0 × 10^3/µl. c. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä < 0,5 × 10^3/µl. d. Verihiutalemäärä < × 10 × 10^4/µl. e. glutamiini-pyruviinitransaminaasi, glutamiinioksaloetikkatransaminaasi tai y-glutamyylitranspeptidaasi ≥ 3 x normaalin yläraja (ULN) tai bilirubiini > 2 x ULN. f. glomerulussuodatusnopeus ≤ 60 ml/min/1,73 m2. g. Lymfosyyttien määrä < normaalin alaraja
       • Mikä tahansa seuraavista virtsakokeiden poikkeavuuksista seulonnassa: a. β-2-mikroglobuliini > 0,3 μg/ml. b. Albumiini/kreatiniinisuhde >22,6 mg/mmol.
       • Aikaisempi osallistuminen tähän tutkimukseen.
       • Verenluovutus (1 yksikkö tai enemmän) 90 päivää ennen seulontaa, plasman luovutus 1 viikon sisällä ennen seulontaa ja verihiutaleiden luovutus 6 viikon sisällä ennen seulontaa.
       • Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö kuluneen vuoden aikana (tutkijan määrittelemä).
       • Raskaana olevat tai imettävät henkilöt sekä henkilöt, jotka suunnittelevat raskautta tai aloittavat imetyksen milloin tahansa tutkimuksen aikana ja 30 päivän kuluessa tutkimushoidon päättymisestä.
       • Kliiniseen tutkimukseen osallistuminen tai kliiniseen tutkimukseen osallistuminen 90 päivän sisällä ennen seulontaa.
       • Kliinisesti merkittäviä itsemurha-ajatuksia tai -käyttäytymistä viimeisten 12 kuukauden aikana Columbia-Suicide Severity Rating Scale -arvioinnin perusteella seulonnassa.
       • Ei halua tai pysty noudattamaan protokollavaatimuksia.
       • Potilaalla on ilmeinen kuulo- tai näkövamma, kielimuurit, klaustrofobia jne., minkä vuoksi potilas ei pysty yhteistyöhön neuropsykologisen asteikon arvioinnin ja magneettikuvauksen kanssa.
       • Tutkija tai rahoittaja uskoo, että on olemassa muita tuntemattomia syitä, jotka tekevät aiheesta sopimattoman sisällytettäväksi.