Eficacia y seguridad del cálculo bovis sativus (CBS) para la encefalitis del adulto (CBSinEncefalitis)

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios de elegibilidad en el momento de la selección para participar en este estudio.

1.1 Criterios de inclusión para sujetos con encefalitis autoinmune (en adelante, EA) de todos los subtipos 1.1.1 Los sujetos pueden comprender el propósito y los riesgos del estudio, brindar consentimiento informado y autorizar el uso de información de salud confidencial de acuerdo con las regulaciones de privacidad nacionales y locales.

1.1.2. Los tumores o las neoplasias malignas pueden excluirse razonablemente antes de la visita inicial (aleatorización) y se deben seguir las pautas de detección de timoma, teratoma y tumores malignos.

1.1.3. Son bienvenidos tanto hombres como mujeres, y la edad al momento de prestar el consentimiento informado es de 18 a 80 años (inclusive).

1.1.4. Cumplir con el diagnóstico de EA (según el Consenso de expertos chinos en diagnóstico y tratamiento de encefalitis autoinmune, edición 2022): A. Manifestaciones clínicas: inicio agudo o subagudo (<3 meses), con uno o más de los siguientes síntomas o síndromes clínicos neurológicos y psiquiátricos .

• a. Síntomas del sistema límbico: pérdida reciente de memoria, ataques epilépticos, anomalías mentales y de comportamiento, uno o más de los tres síntomas.
• b. Síndrome de encefalitis: manifestaciones clínicas de daño cerebral difuso o multifocal.
• do. Manifestaciones clínicas de afectación de los ganglios basales y/o diencéfalo/hipotálamo.
• d. Trastorno mental, y el psiquiatra considera que no corresponde a una enfermedad inorgánica.

B. Examen auxiliar: uno o más de los siguientes hallazgos del examen auxiliar, o combinados con tumores relacionados.

• a. Líquido cefalorraquídeo anormal: leucocitosis del líquido cefalorraquídeo (>5 × 106 / l), o la citología del líquido cefalorraquídeo muestra inflamación linfocítica, o bandas oligoclonales específicas son positivas.
• b. Anormalidades de neuroimagen o electrofisiológicas: señales anormales de T2 o FLAIR del sistema límbico de resonancia magnética, unilaterales o bilaterales, u otras áreas de señales anormales de T2 o FLAIR (excluyendo cambios inespecíficos de la sustancia blanca y accidentes cerebrovasculares); o imágenes PET, cambios en el hipermetabolismo del sistema límbico, o hipermetabolismo de múltiples ganglios corticales y/o basales. La Figura 1 muestra las manifestaciones típicas de neuroimagen de los pacientes con EA. Electroencefalograma anormal, que se manifiesta como epilepsia focal o descarga epileptiforme (ubicada en el lóbulo temporal o fuera del lóbulo temporal), o ritmo de onda lenta difuso o multifocal. En pacientes adultos con encefalitis anti-NMDAR, las ondas delta en cepillo anormales (cepillo delta extrema) a menudo corresponden a una hospitalización prolongada y un mal pronóstico.
• do. Tipos específicos de tumores asociados con EA, como encefalitis límbica combinada con cáncer de pulmón de células pequeñas, encefalitis anti-NMDAR combinada con teratoma de ovario.

C. Experimentos confirmatorios: anticuerpos antineuronales positivos. Incluyendo NMDA-R, LGI-1, CASPR2, IgLON5, GABAA/BR, GlyR, AMPAR y proteína axonal-3α y anticuerpos de sustancia intracelular anti-Hu, anti-Ma2, anti-CRMP5, anti-Yo, anti-proteína portadora doble , anti-GAD, etc.

D. Excluir razonablemente otras causas (consulte la sección de diagnóstico diferencial del consenso).

Criterios de diagnóstico: incluidos posibles EA y EA confirmados:

1. Posibles EA: cumplir con los tres criterios diagnósticos de A, B y D.

2. AA confirmados: cumplir con los cuatro criterios diagnósticos A, B, C y D. 1.1.5. Los síntomas de EA ocurrieron ≤9 meses antes de la aleatorización 1.1.6. Los sujetos se encuentran con nuevos EA

   - Nueva aparición: definido como sujetos con EA NMDA-R o LGI-1 y que cumplen los siguientes criterios:

   • La puntuación mRS medida al inicio del estudio es estable (al menos 24 horas) y es ≥2 puntos.
   • Recibió el primer tratamiento agudo de primera línea dentro de las 6 semanas anteriores a la aleatorización (visita inicial).

   1.1.7. Todas las mujeres en edad fértil y todos los hombres deben utilizar anticonceptivos durante el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Además, los sujetos no deben donar esperma ni óvulos durante el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

   1.1.8. Examen neurológico estable dentro de los 30 días anteriores al inicio (Visita 1).

   1.2 Criterios de inclusión adicionales para la cohorte NMDA-R AE

   Además de los criterios descritos en la Sección 1.1, solo los sujetos que cumplieron con todos los siguientes criterios fueron elegibles para su inclusión en la cohorte NMDA-R AE:

   • Edad ≥ 18 años al momento del consentimiento informado
   • Consentimiento informado, según corresponda según la edad del paciente, el sitio específico y los criterios nacionales.
   • Diagnóstico sospechado o definitivo de AE ​​NMDAR de la siguiente manera:

   1.2.1. La sospecha de encefalitis NMDAR se diagnosticó cuando se cumplieron los tres criterios siguientes: 1.2.1.1 Inicio rápido (menos de 3 meses) de al menos cuatro de los siguientes seis síntomas cardinales:

   • Comportamiento anormal (psiquiátrico) o disfunción cognitiva
   • Disfunción del habla (habla apresurada, hipohabla, mutismo)
   • Convulsiones
   • Ataxia, discinesia o postura rígida/anormal.
   • Disminución del nivel de conciencia.
   • Disfunción autonómica o hipoventilación central 1.2.1.2. Al menos uno de los siguientes resultados de laboratorio:
   • EEG anormal (actividad focal o difusa lenta o desorganizada, actividad epiléptica o cepillos delta extremos)
   • LCR con pleocitosis o bandas oligoclonales 1.2.1.3. Exclusión razonable de otras etiologías y otros síndromes de encefalitis claros: por ejemplo, encefalitis del tronco encefálico de Bickerstaff, encefalomielitis aguda diseminada, encefalopatía de Hashimoto, angiítis primaria del sistema nervioso central (SNC), encefalitis de Rasmussen.

   Nota: Si los tres grupos de síntomas anteriores del criterio 1.2.1.1 están presentes y se acompañan de teratoma sistémico, también se puede diagnosticar una sospecha de encefalitis NMDAR.

   1.2.2 La encefalitis NMDAR definitiva se puede diagnosticar cuando se cumplen al mismo tiempo los tres criterios siguientes: 1.2.2.1. La presencia de uno o más de los seis síntomas principales descritos en el criterio 1.2.1.1 para sospecha de encefalitis NMDAR.

   1.2.2.2. Historial de anticuerpos IgG anti-NMDAR (GluN1) detectados en el LCR mediante un ensayo basado en células.

   1.2.3. Exclusión razonable de otras etiologías y otros síndromes de encefalitis bien definidos: por ejemplo, encefalitis del tronco encefálico de Bickerstaff, encefalomielitis aguda diseminada, encefalopatía de Hashimoto, angiítis primaria del sistema nervioso central (SNC), encefalitis de Rasmussen.

   1.3 Otros criterios de inclusión para la cohorte LGI-1 AE

   Además de los criterios descritos en la Sección 1.1, solo los sujetos que cumplan con todos los siguientes criterios son elegibles para su inclusión en la cohorte LGI1 AE:

   1.3.1 Edad ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado Para los sujetos que no puedan brindar su consentimiento informado debido a la gravedad de su enfermedad, el consentimiento informado podrá ser firmado por su representante legal autorizado al momento de obtener la autorización del sujeto. consentimiento, de acuerdo con los requisitos locales.

   1.3.2 Diagnóstico de LGI-1 EA

   El diagnóstico de encefalitis LGI-1 se puede realizar cuando se cumplen los dos criterios siguientes:

   1.3.2.1 Historial documentado de anticuerpos IgG anti-LGI-1 (en suero o LCR) mediante un ensayo basado en células.

   1.3.2.2 Inicio subagudo (menos de 4 meses de desarrollo) de déficits de memoria de trabajo, convulsiones (incluidas convulsiones distónicas faciobraquiales) o síntomas psiquiátricos que sugieran afectación del sistema límbico.

   1.3.2.3 El diagnóstico de EA LGI1 es razonable cuando se excluyen otras etiologías y otros síndromes de encefalitis bien definidos: por ejemplo, encefalitis del tronco encefálico de Bickerstaff, encefalomielitis aguda diseminada, encefalopatía de Hashimoto, vasculitis primaria del SNC, encefalitis de Rasmussen.

   1.4 Otros criterios de inclusión para la cohorte AA AE

   Además de los criterios descritos en la Sección 1.1, solo los sujetos que cumplan con todos los siguientes criterios son elegibles para su inclusión en la cohorte AA AE:

   • Edad ≥ 18 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado. Para los sujetos que no pueden dar su consentimiento informado debido a la gravedad de su enfermedad, el formulario de consentimiento informado puede ser firmado por su representante legal autorizado cuando el sujeto esté de acuerdo, según las leyes locales. requisitos.
   • Diagnóstico de AA AE Cumplir con el diagnóstico de AE ​​en 1.1, negativo para anticuerpos anti-NMDA y anticuerpos anti-LGI-1, y positivo para al menos uno de los demás anticuerpos antineuronales.

   1.5 Criterios de inclusión para la cohorte de encefalitis viral (en adelante, VE)

   Se deben cumplir las siguientes cuatro condiciones simultáneamente para el diagnóstico de VE:

   • Condición primaria: estado mental alterado, que incluye disminución del nivel de conciencia, somnolencia o comportamiento mental anormal que dura ≥24 h; o nueva aparición de ataque epiléptico
   • Condición secundaria: fiebre ≥38 °C (antes o dentro de las 72 h posteriores al inicio), o nuevas manifestaciones focales del sistema nervioso, o leucocitos en líquido cefalorraquídeo ≥5×10^6/L, o citología del líquido cefalorraquídeo que muestre inflamación linfocítica, o imágenes que muestran lesiones del parénquima cerebral compatibles con encefalitis, o electroencefalograma anormal compatible con encefalitis
   • Prueba de laboratorio confirmatoria: ácido nucleico viral en líquido cefalorraquídeo positivo (reacción en cadena de la polimerasa o secuenciación metagenómica de próxima generación), o anticuerpo antiviral IgM en líquido cefalorraquídeo y/o sérico positivo.
   • Exclusión razonable de otras causas.

   1.6 Cohorte sana:

   • Edad ≥ 18 años al firmar el formulario de consentimiento informado

   • Sujetos adultos sanos sin enfermedades subyacentes.

     • Criterios de exclusión:

       • Cualquier enfermedad cardíaca, endocrina, hematológica, hepática, inmune, infecciosa, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica y renal clínicamente significativa u otro historial médico importante que el investigador determine impediría la participación en el ensayo clínico.
       • Cualquier teratoma o timoma no tratado en la visita inicial (aleatorización)
       • Otras causas de síntomas, incluyendo infección del sistema nervioso central, encefalopatía séptica, encefalopatía metabólica, trastornos epilépticos, enfermedad mitocondrial, síndrome de Klein-Levin, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad reumática, síndrome de Reyes o errores congénitos del metabolismo.
       • Historia de encefalitis por herpes simple en las 24 semanas anteriores. 1.5. Cualquier procedimiento quirúrgico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio, excepto cirugía laparoscópica o cirugía menor (definida como cirugía que requiere solo anestesia local o sedación consciente, es decir, cirugía que no requiere anestesia general, neuroaxial o regional y se puede realizar de forma ambulatoria). ej., cirugía de uñas de los pies, cirugía de lunares, extracción de muelas del juicio), excluyendo la extirpación de timomas o teratomas.
       • Cirugía planificada durante el estudio (excepto cirugía menor).
       • Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves, o cualquier reacción alérgica que el investigador crea que puede verse exacerbada por cualquier componente del tratamiento del estudio.
       • Enfermedad maligna actual o previa, incluidos tumores sólidos y neoplasias hematológicas (excepto el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas que han sido completamente resecados y considerados curados durante al menos 12 meses antes del día -1). Los sujetos con remisión del cáncer durante más de 5 años antes del inicio (Visita 1) pueden incluirse después de discutirlo con el patrocinador/aprobación del patrocinador.
       • Antecedentes de cirugía gastrointestinal (excepto apendicectomía o colecistectomía realizada más de 6 meses antes de la selección), síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) u otras enfermedades gastrointestinales activas clínicamente significativas en opinión del investigador.
       • Antecedentes de síntomas gastrointestinales activos o recurrentes clínicamente significativos (p. ej., náuseas, diarrea, dispepsia, estreñimiento) dentro de los 90 días anteriores a la evaluación, incluida la necesidad de iniciar un tratamiento sintomático (p. ej., comenzar con medicamentos para la enfermedad por reflujo gastroesofágico) o un cambio en el tratamiento sintomático. dentro de los 90 días anteriores a la selección (p. ej., aumento de dosis).
       • Antecedentes de diverticulitis o anomalías gastrointestinales (GI) graves concurrentes (p. ej., enfermedad diverticular sintomática) porque el investigador cree que esto puede conducir a un mayor riesgo de complicaciones como la perforación gastrointestinal.
       • Un historial de donación de sangre (1 unidad o más), donación de plasma o donación de plaquetas dentro de los 90 días anteriores a la evaluación.
       • Ideación suicida activa dentro de los 6 meses anteriores a la selección, o antecedentes de intento de suicidio dentro de los 3 años anteriores a la selección.
       • Según el criterio del investigador, existen enfermedades o anomalías graves en los resultados de las pruebas de laboratorio clínico que impiden que el paciente complete el estudio o participe en el estudio de manera segura.
       • Embarazada o lactante, o que planea quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio; las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero en el momento de la selección y un resultado negativo de la prueba de embarazo en orina antes del inicio del estudio.
       • La condición física o mental del sujeto dificultará la evaluación de eficacia y seguridad.
       • Presión arterial sistólica >150 mmHg o <90 mmHg después de permanecer sentado durante 5 minutos o antes de la dosificación en la selección. Si está fuera de rango, se puede medir nuevamente durante la selección y antes de la dosificación. Si el valor de la medición repetida aún está fuera del rango, el sujeto no recibirá el medicamento.
       • Sujetos con bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o síndrome del seno enfermo, fibrilación auricular mal controlada, angina grave o inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o anomalías significativas del ECG, incluido el intervalo QT corregido >450 ms (hombre) o 470 ms (mujer). ), donde el intervalo QT corregido se determina según el método de corrección de Fridericia, dentro de los 3 meses anteriores a la visita de selección.
       • Procedimientos electivos o cirugías planificadas en cualquier momento después de firmar el Formulario de Consentimiento Informado mediante visita de seguimiento.
       • Cualquier condición que afecte la absorción del tratamiento del estudio (p. ej., gastrectomía).
       • Historia de hipersensibilidad a la heparina o historia de trombocitopenia inducida por heparina.
       • Sujetos con anomalías en el historial médico, examen físico, ECG o pruebas de laboratorio de diagnóstico que el investigador considere clínicamente relevantes.
       • Historial de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o resultados positivos de la prueba en el cribado.
       • Infección actual con hepatitis C (definida como anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC detectable). Los sujetos con anticuerpos contra el VHC positivos y ARN del VHC por debajo del límite de detección son elegibles para participar en el estudio.
       • Infección actual por hepatitis B (definida como HBsAg positivo y/o anti-HBc total positivo).
       • Infección crónica, recurrente o grave (p. ej., neumonía, sepsis) dentro de los 90 días anteriores al inicio (visita 1).
       • Historial de diagnóstico de tuberculosis (TB) o resultado positivo de la prueba de tuberculosis latente.
       • Síntomas de infección bacteriana, fúngica o viral (incluida la infección del tracto respiratorio superior) dentro de los 28 días anteriores al inicio (visita 1). Los sujetos con infección fúngica localizada (p. ej., candidiasis, tiña) son elegibles para una nueva evaluación después de un tratamiento exitoso de la infección.
       • Infección que requiere hospitalización o medicación antiinfecciosa intravenosa dentro de las 4 semanas anteriores a la visita inicial.
       • Cualquier vacuna viva o viva atenuada dentro de los 28 días anteriores al inicio (visita 1) o planificada durante el estudio.
       • Contraindicaciones para todas las siguientes terapias de rescate: rituximab, inmunoglobulina intravenosa, corticosteroides en dosis altas o ciclofosfamida intravenosa.
       • Antecedentes o recepción de los siguientes tratamientos: irradiación linfoide total, cladribina, vacunación contra células T o receptores de células T, irradiación corporal total o irradiación linfoide total en cualquier momento. Trasplante de células madre en cualquier momento.
       • Valores de laboratorio anormales determinados por el investigador como clínicamente significativos en la selección o al inicio (visita 1).
       • Cualquiera de las siguientes anomalías en los análisis de sangre en el momento de la selección: a. Recuento de glóbulos blancos < 3,0 × 10^3/μL. b. Recuento absoluto de neutrófilos <2,0 × 10^3/μL. do. Recuento absoluto de linfocitos < 0,5 × 10^3/μL. d. Recuento de plaquetas < × 10 × 10^4/μL. mi. transaminasa glutámico-pirúvica, transaminasa glutámico-oxalacética o γ-glutamil transpeptidasa ≥ 3 x límite superior de lo normal (LSN) o bilirrubina > 2 x LSN. F. tasa de filtración glomerular ≤ 60 ml/min/1,73 m2. gramo. Recuento de linfocitos <límite inferior de lo normal
       • Cualquiera de las siguientes anomalías en los análisis de orina en el momento de la selección: a. β-2-microglobulina>0,3 μg/mL. b. Relación albúmina/creatinina>22,6 mg/mmol.
       • Participación previa en este estudio.
       • Donación de sangre (1 unidad o más) dentro de los 90 días anteriores a la detección, donación de plasma dentro de 1 semana antes de la detección y donación de plaquetas dentro de las 6 semanas anteriores a la detección.
       • Historial de abuso de alcohol o drogas en el último año (determinado por el investigador).
       • Sujetos embarazadas o lactantes, así como sujetos que planean quedar embarazadas o comenzar a amamantar en cualquier momento durante el estudio y dentro de los 30 días posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
       • Participar en un ensayo clínico o haber participado en un ensayo clínico dentro de los 90 días anteriores al cribado.
       • Historial de pensamientos o comportamientos suicidas clínicamente significativos en los últimos 12 meses según lo evaluado por la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia en el momento de la selección.
       • No querer o no poder cumplir con los requisitos del protocolo.
       • El paciente tiene una discapacidad auditiva o visual evidente, barreras del idioma, claustrofobia, etc., lo que le impide cooperar con la evaluación de la escala neuropsicológica y el examen de resonancia magnética.
       • El investigador o patrocinador cree que existen otras razones desconocidas que hacen que el tema no sea apto para su inclusión.