Effekt och säkerhet av Calculus Bovis Sativus (CBS) för vuxenencefalit (CBSinEncephalit)

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner måste uppfylla följande behörighetskriterier vid screening för att delta i denna studie.

1.1 Inklusionskriterier för patienter med autoimmun encefalit (nedan kallad AE) av alla subtyper 1.1.1 Försökspersonerna kan förstå syftet och riskerna med studien, ge informerat samtycke och godkänna användningen av konfidentiell hälsoinformation i enlighet med nationella och lokala integritetsbestämmelser.

1.1.2. Tumörer eller maligniteter kan rimligen uteslutas före baslinjebesöket (randomisering), och screeningriktlinjer för tymom, teratom och maligna tumörer bör följas.

1.1.3. Både män och kvinnor är välkomna, och åldern vid tidpunkten för informerat samtycke är 18-80 år (inklusive).

1.1.4. Uppfyll diagnosen AE (enligt Chinese Autoimmune Encephalit Diagnosis and Treatment Expert Consensus 2022 Edition): A. Kliniska manifestationer: akut eller subakut debut (<3 månader), med ett eller flera av följande neurologiska och psykiatriska symtom eller kliniska syndrom .

• a. Symtom på det limbiska systemet: nyligen förlorad minnesförlust, epileptiska anfall, mentala och beteendemässiga avvikelser, ett eller flera av de tre symtomen.
• b. Encefalitsyndrom: kliniska manifestationer av diffus eller multifokal hjärnskada.
• c. Kliniska manifestationer av involvering av basalganglierna och/eller diencefalon/hypothalamus.
• d. Psykisk störning, och den psykiatriska specialisten menar att den inte möter den icke-organiska sjukdomen.

B. Hjälpundersökning: ett eller flera av följande hjälpundersökningsfynd, eller kombinerat med relaterade tumörer.

• a. Onormal cerebrospinalvätska: cerebrospinalvätska leukocytos (>5×106/L), eller cerebrospinalvätska cytologi visar lymfocytisk inflammation, eller specifika oligoklonala band är positiva.
• b. Neuroimaging eller elektrofysiologiska abnormiteter: MRT limbiska system T2 eller FLAIR onormala signaler, unilaterala eller bilaterala, eller andra områden av T2 eller FLAIR onormala signaler (exklusive ospecifika förändringar i vita substanser och stroke); eller PET-avbildningsförändringar i limbiska systemets hypermetabolism, eller hypermetabolism i flera kortikala och/eller basala ganglier. Figur 1 visar typiska neuroimaging-manifestationer hos AE-patienter. Onormalt elektroencefalogram, manifesterat som fokal epilepsi eller epileptiform urladdning (belägen i tinningloben eller utanför tinningloben), eller diffus eller multifokal långsam vågrytm. Hos vuxna patienter med anti-NMDAR-encefalit motsvarar onormala deltaborstvågor (extrem deltaborste) ofta långvarig sjukhusvistelse och dålig prognos.
• c. Specifika typer av tumörer associerade med AE, såsom limbisk encefalit i kombination med småcellig lungcancer, anti-NMDAR-encefalit i kombination med äggstocksteratom.

C. Bekräftande experiment: positiva anti-neuronala antikroppar. Inklusive NMDA-R, LGI-1, CASPR2, IgLON5, GABAA/BR, GlyR, AMPAR och axonal protein-3α och intracellulära substans antikroppar anti-Hu, anti-Ma2, anti-CRMP5, anti-Yo, anti-dubbel bärarprotein , anti-GAD, etc.

D. Rimligen utesluta andra orsaker (se avsnittet om differentialdiagnos i konsensus).

Diagnostiska kriterier: inklusive möjliga biverkningar och bekräftade biverkningar:

1. Möjliga biverkningar: uppfyller de tre diagnostiska kriterierna A, B och D.

2. Bekräftade biverkningar: uppfyller de fyra diagnostiska kriterierna A, B, C och D. 1.1.5. AE-symtom uppträdde ≤9 månader före randomisering 1.1.6. Ämnen möter nya AE

   - Ny debut: definieras som patienter med NMDA-R eller LGI-1 AE och som uppfyller följande kriterier:

   • mRS-poängen mätt vid baslinjen är stabil (minst 24 timmar) och är ≥2 poäng.
   • Fick den första akuta förstahandsbehandlingen inom 6 veckor före randomisering (baslinjebesök).

   1.1.7. Alla kvinnor i fertil ålder och alla män måste använda preventivmedel under studien och i minst 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Dessutom bör försökspersoner inte donera spermier eller ägg under studien och under minst 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

   1.1.8. Stabil neurologisk undersökning inom 30 dagar före baslinjen (besök 1).

   1.2 Ytterligare inklusionskriterier för NMDA-R AE-kohorten

   Utöver kriterierna som beskrivs i avsnitt 1.1 var endast försökspersoner som uppfyllde alla följande kriterier kvalificerade för inkludering i NMDA-R AE-kohorten:

   • Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
   • Informerat samtycke, beroende på patientens ålder, specifik plats och nationella kriterier
   • Misstänkt eller säker NMDAR AE-diagnos enligt följande:

   1.2.1. Misstänkt NMDAR-encefalit diagnostiserades när alla tre av följande kriterier var uppfyllda: 1.2.1.1 Snabbt debut (mindre än 3 månader) av minst fyra av följande sex kardinalsymtom:

   • Onormalt (psykiatriskt) beteende eller kognitiv dysfunktion
   • Talstörningar (rusande tal, hypotal, mutism)
   • Anfall
   • Ataxi, dyskinesi eller stel/onormal hållning
   • Sänkt medvetandenivå
   • Autonom dysfunktion eller central hypoventilation 1.2.1.2. Minst ett av följande laboratorieresultat:
   • Onormal EEG (fokal eller diffus långsam eller oorganiserad aktivitet, epileptisk aktivitet eller extrema deltaborstar)
   • CSF med pleocytos eller oligoklonala band 1.2.1.3. Rimligt uteslutande av andra etiologier och andra tydliga encefalitsyndrom: till exempel Bickerstaff hjärnstammens encefalit, akut disseminerad encefalomyelit, Hashimoto encefalopati, primär angiit i centrala nervsystemet (CNS), Rasmussen encefalit.

   Obs: Om ovanstående tre grupper av symtom i kriterium 1.2.1.1 är närvarande och åtföljs av systemiskt teratom, kan misstänkt NMDAR-encefalit också diagnostiseras.

   1.2.2 Definitiv NMDAR-encefalit kan diagnostiseras när följande tre kriterier är uppfyllda samtidigt: 1.2.2.1. Förekomst av ett eller flera av de sex huvudsymtom som beskrivs i kriterium 1.2.1.1 för misstänkt NMDAR-encefalit.

   1.2.2.2. Historik av anti-NMDAR (GluN1) IgG-antikroppar detekterade i CSF med hjälp av en cellbaserad analys.

   1.2.3. Rimligt uteslutande av andra etiologier och andra väldefinierade encefalitsyndrom: t.ex. Bickerstaff hjärnstammens encefalit, akut disseminerad encefalomyelit, Hashimoto encefalopati, primär angiit i centrala nervsystemet (CNS), Rasmussen encefalit.

   1.3 Andra inklusionskriterier för LGI-1 AE-kohorten

   Utöver de kriterier som beskrivs i avsnitt 1.1 är endast försökspersoner som uppfyller alla följande kriterier kvalificerade för inkludering i LGI1 AE-kohorten:

   1.3.1 Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket För försökspersoner som inte kan ge informerat samtycke på grund av svårighetsgraden av sin sjukdom, kan det informerade samtycket undertecknas av deras lagligt auktoriserade representant vid tidpunkten för försökspersonens samtycke, enligt lokala krav.

   1.3.2 Diagnos av LGI-1 AE

   Diagnosen LGI-1-encefalit kan ställas när båda följande kriterier är uppfyllda:

   1.3.2.1 Dokumenterad historia av anti-LGI-1 IgG-antikroppar (i serum eller CSF) med hjälp av en cellbaserad analys.

   1.3.2.2 Subakut debut (mindre än 4 månaders utveckling) av arbetsminnesbrist, kramper (inklusive dystoniska anfall i ansiktet) eller psykiatriska symtom som tyder på involvering av limbiska systemet.

   1.3.2.3 Diagnos av LGI1 AE är rimlig när andra etiologier och andra väldefinierade encefalitsyndrom är uteslutna: t.ex. Bickerstaff hjärnstamsencefalit, akut disseminerad encefalomyelit, Hashimoto-encefalopati, primär CNS-vaskulit, Rasmussen encefalit.

   1.4 Andra inklusionskriterier för AA AE-kohorten

   Utöver kriterierna som beskrivs i avsnitt 1.1 är endast försökspersoner som uppfyller alla följande kriterier kvalificerade för inkludering i AA AE-kohorten:

   • Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke För försökspersoner som inte kan ge informerat samtycke på grund av svårighetsgraden av sin sjukdom, kan formuläret för informerat samtycke undertecknas av deras lagligt auktoriserade representant när försökspersonen samtycker, enligt lokal krav.
   • Diagnos av AA AE Uppfyll diagnosen AE i 1.1, negativ för anti-NMDA-antikroppar och anti-LGI-1-antikroppar, och positiv för minst en av de andra anti-neuronala antikropparna.

   1.5 Inklusionskriterier för viral encefalit (nedan kallad VE) kohort

   Följande fyra villkor måste uppfyllas samtidigt för diagnos av VE:

   • Primärt tillstånd: förändrad mental status, inklusive minskad medvetandenivå, dåsighet eller onormalt mentalt beteende som varar ≥24 timmar; eller nystart av epileptiska anfall
   • Sekundärt tillstånd: feber ≥38 °C (före eller inom 72 timmar efter debut), eller nya fokala manifestationer av nervsystemet, eller cerebrospinalvätskeleukocyter ≥5×10^6/L, eller cerebrospinalvätskacytologi som visar lymfocytisk inflammation eller avbildning visar hjärnparenkymala lesioner som överensstämmer med encefalit eller onormalt elektroencefalogram som överensstämmer med encefalit
   • Bekräftande laboratorietest: positiv viral nukleinsyra i cerebrospinalvätskan (polymeraskedjereaktion eller metagenomisk nästa generations sekvensering), eller positiv cerebrospinalvätska och/eller antiviral antikropp IgM i serum
   • Rimlig uteslutning av andra orsaker

   1.6 Frisk kohort:

   • Ålder ≥ 18 år när du undertecknar formuläret för informerat samtycke

   • Friska vuxna försökspersoner utan underliggande sjukdomar

     • Uteslutningskriterier:

       • Alla kliniskt signifikanta hjärt-, endokrina-, hematologiska, lever-, immun-, infektiösa, metaboliska, urologiska, pulmonella, neurologiska, dermatologiska, psykiatriska och njursjukdomar eller annan större medicinsk historia som utredaren fastställer skulle utesluta deltagande i den kliniska prövningen.
       • Eventuellt obehandlat teratom eller tymom vid baslinjebesöket (randomisering)
       • Andra orsaker till symtom, inklusive infektion i centrala nervsystemet, septisk encefalopati, metabolisk encefalopati, epileptiska störningar, mitokondriell sjukdom, Klein-Levins syndrom, Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, reumatisk sjukdom, Reyes syndrom eller medfödda metabolismfel.
       • Historik av herpes simplex encefalit under de senaste 24 veckorna. 1.5. Varje kirurgiskt ingrepp inom 4 veckor före baslinjen, förutom laparoskopisk kirurgi eller mindre kirurgi (definierad som kirurgi som endast kräver lokalbedövning eller medveten sedering, d.v.s. operation som inte kräver allmän, neuraxiell eller regional anestesi och som kan utföras på poliklinisk basis t.ex. tånagelkirurgi, mullvadsoperation, extraktion av visdomstand), exklusive avlägsnande av tymom eller teratom.
       • Planerad operation under studien (förutom mindre operation).
       • Historik med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner, eller någon allergisk reaktion som utredaren tror kan förvärras av någon del av studiebehandlingen.
       • Aktuell eller historia av malign sjukdom, inklusive solida tumörer och hematologiska maligniteter (förutom basalcellscancer och skivepitelcancer som har avlägsnats fullständigt och ansetts botade i minst 12 månader före dag -1). Patienter med cancerremission i mer än 5 år före baslinjen (besök 1) kan inkluderas efter diskussion med sponsorns/sponsorns godkännande.
       • En historia av gastrointestinal kirurgi (förutom blindtarmsoperation eller kolecystektomi utförd mer än 6 månader före screening), irritabel tarm, inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom, ulcerös kolit) eller andra kliniskt signifikanta aktiva gastrointestinala sjukdomar enligt utredarens uppfattning.
       • En historia av kliniskt signifikanta återkommande eller aktiva gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, diarré, dyspepsi, förstoppning) inom 90 dagar före screening, inklusive behovet av att påbörja symtomatisk behandling (t.ex. påbörja medicinering för gastroesofageal refluxsjukdom) eller en förändring i symtomatisk behandling inom 90 dagar före screening (t.ex. dosökning).
       • En historia av divertikulit eller samtidiga allvarliga gastrointestinala (GI) abnormiteter (t.ex. symtomatisk divertikelsjukdom) eftersom utredaren tror att detta kan leda till en ökad risk för komplikationer som GI-perforering.
       • En historia av bloddonation (1 enhet eller mer), plasmadonation eller blodplättsdonation inom 90 dagar före screening.
       • Aktiva självmordstankar inom 6 månader före screening, eller en historia av självmordsförsök inom 3 år före screening.
       • Baserat på utredarens bedömning finns det allvarliga sjukdomar eller abnormiteter i de kliniska laboratorietestresultaten som hindrar patienten från att slutföra studien eller delta i studien på ett säkert sätt.
       • Gravid eller ammande, eller planerar att bli gravid under studien eller inom 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat vid screening och ett negativt uringraviditetstestresultat innan studien påbörjas.
       • Försökspersonens mentala eller fysiska tillstånd kommer att hindra utvärderingen av effektivitet och säkerhet.
       • Systoliskt blodtryck >150 mmHg eller <90 mmHg efter att ha suttit stilla i 5 minuter eller före dosering vid screening. Om den ligger utanför intervallet kan den mätas igen vid screening och före dosering. Om det upprepade mätvärdet fortfarande ligger utanför intervallet ska patienten inte få läkemedlet.
       • Patienter med andra eller tredje gradens atrioventrikulära block eller sick sinus syndrom, dåligt kontrollerat förmaksflimmer, svår eller instabil angina, kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt eller signifikanta EKG-avvikelser, inklusive korrigerat QT-intervall >450 msek (man) eller 470 msek (kvinna) ), där det korrigerade QT-intervallet bestäms baserat på Fridericia-korrigeringsmetoden, inom 3 månader före screeningbesöket.
       • Planerade elektiva ingrepp eller operationer när som helst efter att ha undertecknat formuläret för informerat samtycke genom uppföljningsbesök.
       • Alla tillstånd som påverkar absorptionen av studiebehandling (t.ex. gastrektomi).
       • Anamnes med överkänslighet mot heparin eller anamnes på heparininducerad trombocytopeni.
       • Försökspersoner med abnormiteter i sjukdomshistoria, fysisk undersökning, EKG eller diagnostiska laboratorietester som utredaren anser vara kliniskt relevanta.
       • Historik av humant immunbristvirus (HIV) eller positiva testresultat vid screening.
       • Aktuell infektion med hepatit C (definierad som positiva hepatit C-virus (HCV) antikroppar och detekterbart HCV RNA). Försökspersoner med positiva HCV-antikroppar och HCV-RNA under detektionsgränsen är berättigade att delta i studien.
       • Aktuell infektion med hepatit B (definierad som positiv HBsAg och/eller positiv total anti-HBc).
       • Kronisk, återkommande eller allvarlig infektion (t.ex. lunginflammation, sepsis) inom 90 dagar före baslinjen (besök 1).
       • Historik av tuberkulosdiagnos (TB) eller positivt latent TB-testresultat.
       • Symtom på bakteriell, svamp- eller virusinfektion (inklusive övre luftvägsinfektion) inom 28 dagar före baslinjen (besök 1). Patienter med lokaliserad svampinfektion (t.ex. candidiasis, tinea) är berättigade till ny screening efter framgångsrik behandling av infektionen.
       • Infektion som kräver sjukhusvistelse eller intravenöst anti-infektionsmedicin inom 4 veckor före baslinjebesöket.
       • Varje levande eller levande försvagat vaccin inom 28 dagar före baslinjen (besök 1) eller planerat under studien.
       • Kontraindikationer för alla följande räddningsterapier: rituximab, intravenöst immunglobulin, högdos kortikosteroider eller IV cyklofosfamid.
       • Historik av eller mottagande av följande behandlingar: Total lymfoid bestrålning, kladribin-, T-cells- eller T-cellsmottagarevaccination, total kroppsbestrålning eller total lymfoid bestrålning när som helst. Stamcellstransplantation när som helst.
       • Onormala laboratorievärden fastställdes av utredaren som kliniskt signifikanta vid screening eller baslinje (besök 1).
       • Något av följande blodprovsavvikelser vid screening: a. Antal vita blodkroppar < 3,0 × 10^3/µL. b. Absolut antal neutrofiler < 2,0 × 10^3/µL. c. Absolut lymfocytantal < 0,5 × 10^3/µL. d. Trombocytantal < × 10 × 10^4/µL. e. glutamin-pyrodruvtransaminas, glutaminoxaloättiksyratransaminas eller y-glutamyltranspeptidas ≥ 3 x övre normalgräns (ULN) eller bilirubin > 2 x ULN. f. glomerulär filtreringshastighet ≤ 60 ml/min/1,73 m2. g. Antal lymfocyter < nedre normalgräns
       • Något av följande urinprovsavvikelser vid screening: a. β-2-mikroglobulin>0,3 μg/mL. b. Albumin/kreatinin-förhållande >22,6 mg/mmol.
       • Tidigare deltagande i denna studie.
       • Bloddonation (1 enhet eller mer) inom 90 dagar före screening, plasmadonation inom 1 vecka före screening och blodplättsdonation inom 6 veckor före screening.
       • Historik om alkohol- eller drogmissbruk under det senaste året (fastställs av utredaren).
       • Gravida eller ammande försökspersoner, samt försökspersoner som planerar att bli gravida eller börja amma när som helst under studien och inom 30 dagar efter avslutad studiebehandling.
       • Att delta i en klinisk prövning eller ha deltagit i en klinisk prövning inom 90 dagar före screening.
       • Historik med kliniskt signifikanta suicidtankar eller självmordsbeteenden under de senaste 12 månaderna som bedömts av Columbia-Suicide Severity Rating Scale vid screening.
       • Ovillig eller oförmögen att följa protokollkrav.
       • Patienten har uppenbar hörsel- eller synnedsättning, språkbarriärer, klaustrofobi etc, vilket gör att patienten inte kan samarbeta med den neuropsykologiska skalbedömningen och MR-undersökningen.
       • Forskaren eller sponsorn anser att det finns andra okända orsaker som gör ämnet olämpligt för inkludering.