Eficácia e segurança do Cálculo Bovis Sativus (CBS) para encefalite adulta (CBSinEncephalitis)

Critérios de inclusão:

• Os indivíduos devem atender aos seguintes critérios de elegibilidade na triagem para participar deste estudo.

1.1 Critérios de inclusão para indivíduos com encefalite autoimune (doravante denominada AE) de todos os subtipos 1.1.1 Os participantes são capazes de compreender o propósito e os riscos do estudo, fornecer consentimento informado e autorizar o uso de informações confidenciais de saúde de acordo com os regulamentos de privacidade nacionais e locais.

1.1.2. Tumores ou malignidades podem ser razoavelmente excluídos antes da visita inicial (randomização), e as diretrizes de triagem para timoma, teratoma e tumores malignos devem ser seguidas.

1.1.3. Homens e mulheres são bem-vindos, e a idade no momento do consentimento informado é de 18 a 80 anos (inclusive).

1.1.4. Atender ao diagnóstico de EA (de acordo com o Consenso de Especialistas em Diagnóstico e Tratamento de Encefalite Autoimune Chinesa Edição 2022): A. Manifestações clínicas: início agudo ou subagudo (<3 meses), com um ou mais dos seguintes sintomas neurológicos e psiquiátricos ou síndromes clínicas .

• um. Sintomas do sistema límbico: perda recente de memória, crises epilépticas, anormalidades mentais e comportamentais, um ou mais dos três sintomas.
• b. Síndrome de encefalite: manifestações clínicas de lesão cerebral difusa ou multifocal.
• c. Manifestações clínicas de envolvimento dos gânglios da base e/ou diencéfalo/hipotálamo.
• d. Transtorno mental, e o psiquiatra acredita que não atende a doença não orgânica.

B. Exame auxiliar: um ou mais dos seguintes achados de exame auxiliar, ou combinado com tumores relacionados.

• um. Líquido cefalorraquidiano anormal: leucocitose do líquido cefalorraquidiano (>5×106/L) ou citologia do líquido cefalorraquidiano mostra inflamação linfocítica ou bandas oligoclonais específicas são positivas.
• b. Anormalidades de neuroimagem ou eletrofisiológicas: ressonância magnética do sistema límbico T2 ou sinais anormais de FLAIR, unilaterais ou bilaterais, ou outras áreas de sinais anormais de T2 ou FLAIR (excluindo alterações inespecíficas da substância branca e acidente vascular cerebral); ou alterações no hipermetabolismo do sistema límbico por imagem PET ou hipermetabolismo múltiplo dos gânglios corticais e/ou da base. A Figura 1 mostra as manifestações típicas de neuroimagem de pacientes com EA. Eletroencefalograma anormal, manifestado como epilepsia focal ou descarga epileptiforme (localizada no lobo temporal ou fora do lobo temporal), ou ritmo de ondas lentas difuso ou multifocal. Em pacientes adultos com encefalite anti-NMDAR, ondas delta em escova anormais (escova delta extrema) geralmente correspondem a hospitalização prolongada e mau prognóstico.
• c. Tipos específicos de tumores associados à EA, como encefalite límbica combinada com câncer de pulmão de pequenas células, encefalite anti-NMDAR combinada com teratoma ovariano.

C. Experimentos confirmatórios: anticorpos antineuronais positivos. Incluindo NMDA-R, LGI-1, CASPR2, IgLON5, GABAA/BR, GlyR, AMPAR e proteína axonal-3α e anticorpos de substância intracelular anti-Hu, anti-Ma2, anti-CRMP5, anti-Yo, anti-proteína transportadora dupla , anti-GAD, etc.

D. Excluir razoavelmente outras causas (consulte a seção de diagnóstico diferencial do consenso).

Critérios de diagnóstico: incluindo possíveis EAs e EAs confirmados:

1. Possíveis EAs: atender aos três critérios diagnósticos de A, B e D.

2. EAs confirmados: atendem aos quatro critérios diagnósticos de A, B, C e D. 1.1.5. Os sintomas de EA ocorreram ≤9 meses antes da randomização 1.1.6. Sujeitos conhecem novos EAs

   - Novo início: definido como indivíduos com EAs NMDA-R ou LGI-1 e atendendo aos seguintes critérios:

   • A pontuação mRS medida no início do estudo é estável (pelo menos 24 horas) e é ≥2 pontos.
   • Recebeu o primeiro tratamento agudo de primeira linha 6 semanas antes da randomização (visita inicial).

   1.1.7. Todas as mulheres com potencial para engravidar e todos os homens devem usar métodos contraceptivos durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento do estudo. Além disso, os indivíduos não devem doar espermatozoides ou óvulos durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.

   1.1.8. Exame neurológico estável 30 dias antes da consulta inicial (Visita 1).

   1.2 Critérios de inclusão adicionais para a coorte de EA do NMDA-R

   Além dos critérios descritos na Seção 1.1, apenas os indivíduos que atendessem a todos os critérios a seguir eram elegíveis para inclusão na coorte de EA do NMDA-R:

   • Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
   • Consentimento informado, conforme apropriado, com base na idade do paciente, local específico e critérios nacionais
   • Diagnóstico suspeito ou definitivo de EA NMDAR da seguinte forma:

   1.2.1. A suspeita de encefalite por NMDAR foi diagnosticada quando todos os três critérios a seguir foram atendidos: 1.2.1.1 Início rápido (menos de 3 meses) de pelo menos quatro dos seguintes seis sintomas cardinais:

   • Comportamento anormal (psiquiátrico) ou disfunção cognitiva
   • Disfunção da fala (fala apressada, hipofala, mutismo)
   • Convulsões
   • Ataxia, discinesia ou postura rígida/anormal
   • Diminuição do nível de consciência
   • Disfunção autonómica ou hipoventilação central 1.2.1.2. Pelo menos um dos seguintes resultados laboratoriais:
   • EEG anormal (atividade focal ou difusa, lenta ou desorganizada, atividade epiléptica ou escovas delta extremas)
   • LCR com pleocitose ou bandas oligoclonais 1.2.1.3. Exclusão razoável de outras etiologias e outras síndromes de encefalite claras: por exemplo, encefalite do tronco cerebral de Bickerstaff, encefalomielite disseminada aguda, encefalopatia de Hashimoto, angeíte primária do sistema nervoso central (SNC), encefalite de Rasmussen.

   Nota: Se os três grupos de sintomas acima mencionados no critério 1.2.1.1 estiverem presentes e acompanhados de teratoma sistémico, também pode ser diagnosticada suspeita de encefalite NMDAR.

   1.2.2 A encefalite NMDAR definitiva pode ser diagnosticada quando os três critérios a seguir são atendidos ao mesmo tempo: 1.2.2.1. A presença de um ou mais dos seis sintomas principais descritos no critério 1.2.1.1 para suspeita de encefalite NMDAR.

   1.2.2.2. História de anticorpos IgG anti-NMDAR (GluN1) detectados no LCR usando um ensaio baseado em células.

   1.2.3. Exclusão razoável de outras etiologias e outras síndromes de encefalite bem definidas: por exemplo, encefalite do tronco cerebral de Bickerstaff, encefalomielite disseminada aguda, encefalopatia de Hashimoto, angiíte primária do sistema nervoso central (SNC), encefalite de Rasmussen.

   1.3 Outros critérios de inclusão para a coorte de EA do LGI-1

   Além dos critérios descritos na Seção 1.1, apenas os indivíduos que atendem a todos os critérios a seguir são elegíveis para inclusão na coorte LGI1 AE:

   1.3.1 Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado Para os sujeitos que não conseguem fornecer o consentimento informado devido à gravidade da sua doença, o consentimento informado pode ser assinado pelo seu representante legal autorizado no momento da obtenção do consentimento do sujeito. consentimento, de acordo com os requisitos locais.

   1.3.2 Diagnóstico de EA LGI-1

   O diagnóstico de encefalite LGI-1 pode ser feito quando ambos os critérios a seguir forem atendidos:

   1.3.2.1 História documentada de anticorpos IgG anti-LGI-1 (em soro ou LCR) usando um ensaio baseado em células.

   1.3.2.2 Início subagudo (menos de 4 meses de desenvolvimento) de déficits de memória de trabalho, convulsões (incluindo convulsões distônicas faciobraquiais) ou sintomas psiquiátricos sugestivos de envolvimento do sistema límbico.

   1.3.2.3 O diagnóstico de EA LGI1 é razoável quando outras etiologias e outras síndromes de encefalite bem definidas são excluídas: por exemplo, encefalite do tronco cerebral de Bickerstaff, encefalomielite disseminada aguda, encefalopatia de Hashimoto, vasculite primária do SNC, encefalite de Rasmussen.

   1.4 Outros critérios de inclusão para a coorte AA AE

   Além dos critérios descritos na Seção 1.1, apenas os indivíduos que atendem a todos os critérios a seguir são elegíveis para inclusão na coorte AA AE:

   • Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Para indivíduos que não conseguem fornecer consentimento informado devido à gravidade de sua doença, o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido pode ser assinado por seu representante legal autorizado quando o sujeito concordar, de acordo com a legislação local requisitos.
   • Diagnóstico de AA AE Atender o diagnóstico de AE ​​em 1.1, negativo para anticorpos anti-NMDA e anticorpos anti-LGI-1, e positivo para pelo menos um dos outros anticorpos antineuronais.

   1.5 Critérios de inclusão para coorte de encefalite viral (doravante denominada VE)

   As quatro condições a seguir devem ser atendidas simultaneamente para o diagnóstico de EV:

   • Condição primária: estado mental alterado, incluindo diminuição do nível de consciência, sonolência ou comportamento mental anormal com duração ≥24 horas; ou novo início de crise epiléptica
   • Condição secundária: febre ≥38 °C (antes ou dentro de 72 horas após o início), ou novas manifestações focais do sistema nervoso, ou leucócitos do líquido cefalorraquidiano ≥5×10^6/L, ou citologia do líquido cefalorraquidiano mostrando inflamação linfocítica, ou exames de imagem mostrando lesões do parênquima cerebral consistentes com encefalite ou eletroencefalograma anormal consistente com encefalite
   • Teste laboratorial confirmatório: ácido nucleico viral do líquido cefalorraquidiano positivo (reação em cadeia da polimerase ou sequenciamento metagenômico de próxima geração) ou líquido cefalorraquidiano positivo e/ou anticorpo antiviral IgM sérico
   • Exclusão razoável de outras causas

   1.6 Coorte saudável:

   • Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

   • Indivíduos adultos saudáveis ​​sem doenças subjacentes

     • Critérios de exclusão:

       • Qualquer doença cardíaca, endócrina, hematológica, hepática, imunológica, infecciosa, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica e renal clinicamente significativa ou outra história médica importante que o investigador determine impediria a participação no ensaio clínico.
       • Qualquer teratoma ou timoma não tratado na consulta inicial (randomização)
       • Outras causas de sintomas, incluindo infecção do sistema nervoso central, encefalopatia séptica, encefalopatia metabólica, distúrbios epilépticos, doença mitocondrial, síndrome de Klein-Levin, doença de Creutzfeldt-Jakob, doença reumática, síndrome de Reyes ou erros inatos do metabolismo.
       • História de encefalite por herpes simples nas últimas 24 semanas. 1.5. Qualquer procedimento cirúrgico dentro de 4 semanas antes da consulta inicial, exceto cirurgia laparoscópica ou cirurgia menor (definida como cirurgia que requer apenas anestesia local ou sedação consciente, ou seja, cirurgia que não requer anestesia geral, neuroaxial ou regional e pode ser realizada em regime ambulatorial ; por exemplo, cirurgia de unha, cirurgia de toupeira, extração de dente do siso), excluindo remoção de timoma ou teratoma.
       • Cirurgia planejada durante o estudo (exceto pequenas cirurgias).
       • História de reações alérgicas ou anafiláticas graves, ou qualquer reação alérgica que o investigador acredite que possa ser exacerbada por qualquer componente do tratamento do estudo.
       • Atual ou história de doença maligna, incluindo tumores sólidos e malignidades hematológicas (exceto para carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular que foram completamente ressecados e considerados curados por pelo menos 12 meses antes do Dia -1). Indivíduos com remissão do câncer por mais de 5 anos antes da linha de base (Visita 1) podem ser incluídos após discussão com a aprovação do patrocinador/patrocinador.
       • Uma história de cirurgia gastrointestinal (exceto apendicectomia ou colecistectomia realizada mais de 6 meses antes da triagem), síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal (doença de Crohn, colite ulcerativa) ou outras doenças gastrointestinais ativas clinicamente significativas na opinião do investigador.
       • História de sintomas gastrointestinais ativos ou recorrentes clinicamente significativos (por exemplo, náusea, diarreia, dispepsia, constipação) nos 90 dias anteriores à triagem, incluindo a necessidade de iniciar tratamento sintomático (por exemplo, iniciar medicação para doença do refluxo gastroesofágico) ou uma mudança no tratamento sintomático dentro de 90 dias antes da triagem (por exemplo, aumento da dose).
       • História de diverticulite ou anormalidades gastrointestinais (GI) graves concomitantes (por exemplo, doença diverticular sintomática) porque o investigador acredita que isso pode levar a um risco aumentado de complicações, como perfuração GI.
       • História de doação de sangue (1 unidade ou mais), doação de plasma ou doação de plaquetas nos 90 dias anteriores à triagem.
       • Ideação suicida ativa nos 6 meses anteriores ao rastreio ou história de tentativa de suicídio nos 3 anos anteriores ao rastreio.
       • Com base no julgamento do investigador, existem doenças graves ou anormalidades nos resultados dos testes laboratoriais clínicos que impedem o paciente de concluir o estudo ou participar do estudo com segurança.
       • Grávida ou amamentando, ou planejando engravidar durante o estudo ou dentro de 3 meses após a última dose do medicamento do estudo; mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez no soro na triagem e um resultado negativo no teste de gravidez na urina antes do início do estudo.
       • A condição mental ou física do sujeito dificultará a avaliação da eficácia e segurança.
       • Pressão arterial sistólica >150 mmHg ou <90 mmHg após ficar sentado imóvel por 5 minutos ou antes da dosagem na triagem. Se estiver fora da faixa, pode ser medido novamente na triagem e antes da dosagem. Se o valor da medição repetida ainda estiver fora da faixa, o sujeito não receberá o medicamento.
       • Indivíduos com bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau ou síndrome do nó sinusal, fibrilação atrial mal controlada, angina grave ou instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio ou anormalidades significativas no ECG, incluindo intervalo QT corrigido >450 mseg (homens) ou 470 mseg (mulheres ), onde o intervalo QT corrigido é determinado com base no método de correção de Fridericia, nos 3 meses anteriores à consulta de triagem.
       • Procedimentos ou cirurgias eletivas planejadas a qualquer momento após assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido por consulta de acompanhamento.
       • Qualquer condição que afete a absorção do tratamento do estudo (por exemplo, gastrectomia).
       • História de hipersensibilidade à heparina ou história de trombocitopenia induzida por heparina.
       • Indivíduos com anormalidades no histórico médico, exame físico, ECG ou testes laboratoriais de diagnóstico que o investigador considera clinicamente relevantes.
       • História de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou resultados de testes positivos na triagem.
       • Infecção atual por hepatite C (definida como anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (HCV) e RNA do HCV detectável). Indivíduos com anticorpos HCV positivos e RNA HCV abaixo do limite de detecção são elegíveis para participar do estudo.
       • Infecção atual por hepatite B (definida como HBsAg positivo e/ou anti-HBc total positivo).
       • Infecção crônica, recorrente ou grave (por exemplo, pneumonia, sepse) nos 90 dias anteriores à consulta inicial (visita 1).
       • História de diagnóstico de tuberculose (TB) ou resultado positivo de teste de TB latente.
       • Sintomas de infecção bacteriana, fúngica ou viral (incluindo infecção do trato respiratório superior) nos 28 dias anteriores à consulta inicial (visita 1). Indivíduos com infecção fúngica localizada (por exemplo, candidíase, tinea) são elegíveis para nova triagem após tratamento bem-sucedido da infecção.
       • Infecção que requer hospitalização ou medicação anti-infecciosa intravenosa nas 4 semanas anteriores à consulta inicial.
       • Qualquer vacina viva ou viva atenuada nos 28 dias anteriores à linha de base (visita 1) ou planejada durante o estudo.
       • Contra-indicações para todas as seguintes terapias de resgate: rituximabe, imunoglobulina intravenosa, corticosteróides em altas doses ou ciclofosfamida IV.
       • História ou recebimento dos seguintes tratamentos: Irradiação linfóide total, cladribina, vacinação de células T ou receptor de células T, irradiação corporal total ou irradiação linfóide total a qualquer momento. Transplante de células-tronco a qualquer momento.
       • Valores laboratoriais anormais determinados pelo investigador como clinicamente significativos na triagem ou linha de base (Visita 1).
       • Qualquer uma das seguintes anormalidades nos exames de sangue na triagem: a. Contagem de leucócitos < 3,0 × 10^3/µL. b. Contagem absoluta de neutrófilos < 2,0 × 10^3/µL. c. Contagem absoluta de linfócitos < 0,5 × 10^3/µL. d. Contagem de plaquetas < × 10 × 10^4/µL. e. transaminase glutâmico-pirúvica, transaminase glutâmico oxaloacética ou γ-glutamil transpeptidase ≥ 3 x limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina > 2 x LSN. f. taxa de filtração glomerular ≤ 60 mL/min/1,73 m2. g. Contagem de linfócitos < limite inferior do normal
       • Qualquer uma das seguintes anormalidades nos testes de urina na triagem: a. β-2-microglobulina>0,3 μg/mL. b. Relação albumina/creatinina>22,6 mg/mmol.
       • Participação anterior neste estudo.
       • Doação de sangue (1 unidade ou mais) dentro de 90 dias antes da triagem, doação de plasma dentro de 1 semana antes da triagem e doação de plaquetas dentro de 6 semanas antes da triagem.
       • História de abuso de álcool ou drogas no último ano (determinado pelo investigador).
       • Indivíduos grávidas ou lactantes, bem como indivíduos que planejam engravidar ou iniciar a amamentação a qualquer momento durante o estudo e dentro de 30 dias após a conclusão do tratamento do estudo.
       • Participar de um ensaio clínico ou ter participado de um ensaio clínico nos 90 dias anteriores à triagem.
       • História de pensamentos ou comportamentos suicidas clinicamente significativos nos últimos 12 meses, conforme avaliado pela Escala de Avaliação de Gravidade de Suicídio de Columbia na triagem.
       • Relutante ou incapaz de cumprir os requisitos do protocolo.
       • O paciente apresenta deficiência auditiva ou visual evidente, barreiras linguísticas, claustrofobia, etc., o que torna o paciente incapaz de cooperar com a avaliação da escala neuropsicológica e o exame de ressonância magnética.
       • O pesquisador ou patrocinador acredita que existem outras razões desconhecidas que tornam o assunto inadequado para inclusão.