プリクソラフェニブによる治療中のBRAF変化神経膠腫におけるCSFおよび血漿ctDNAの実現可能性

包含基準:

1. 臨床検査改善法 (CLIA) 承認の DNA または RNA (リボ核酸) ベースのシーケンス検査 (NGS (次世代シーケンス) または RNAseq) による、BRAF-V600E 変異が証明された原発性中枢神経系 (CNS) 腫瘍の組織学的診断。 免疫組織化学だけでは不十分です。
2. 患者は事前にBRAFおよび/またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（MEK）阻害剤療法を受けている必要があります。
3. カルノフスキーのパフォーマンスステータス ≥ 70。
4. 患者は18歳以上です。
5. スクリーニングMRIのRANO2.0基準により測定可能な疾患。 軟髄膜疾患は許可されます。
6. 可能であれば、アーカイブ腫瘍サンプルを提出したいと考えています。

7. サイクル 1 の 1 日目の前に、以前の治療から次の間隔が経過している必要があります。

   • 放射線照射終了から12週間。
   • 抗血管内皮増殖因子療法 (VEGF) から 12 週間
   • ニトロソウレア化学療法から 4 週間
   • ニトロソウレア剤を使用しない化学療法から 3 週間
   • 治験薬（FDA未承認）の場合は2週間または5半減期（いずれか短い方）
   • 非細胞毒性の FDA 承認薬剤 (エルロチニブ、ヒドロキシクロロキン、ダブラフェニブなど) の投与から 2 週間

8. 患者は以下の臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

   • 絶対好中球数 >1,000/マイクロリットル (mcL)
   • 血小板 >100,000/mcL
   • ヘモグロビン > 9 g/dL
   • 総ビリルビン ≤ 1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN) または 総ビリルビン > 1.5 x ULN かつ直接ビリルビン < 1.5 x ULN
   • (アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン トランスアミナーゼ (ALT) </= 2.5 x 施設内 ULN
   • プロトロンビン時間 (PT) または部分トロンボプラスチン時間 (PTT) < 1.5 x 施設内 ULN
   • クレアチニン ≤ 1.5 x 施設内 ULN または クレアチニン クリアランス (Cockcroft-Gault Formula) > 50 ml/min/1.73m2
9. 患者は書面によるインフォームドコンセントを提供できなければなりません。

10. 以前の治療法（化学療法、放射線療法、手術）に関連するすべての有害事象は、次の場合を除き、グレード 1 またはベースラインまで解決していなければなりません。

    • 脱毛症 (グレード 2 以下)
    • 感覚神経障害 (グレード ≤ 2)
    • リンパ球減少症 (グレード 2)
    • 治験責任医師の臨床判断によれば、参加者に対する安全上のリスクを構成しないグレード 2 以下に解決されたその他の有害事象。
11. 患者は、MRIのスクリーニング前に、コルチコステロイドの全身投与を安定または減量（5日間増量なし）で維持しなければなりません。 局所および吸入ステロイド治療が許可されています。
12. 懸濁液を含む経口投与された薬剤を飲み込み、保持する能力。
13. 妊娠の可能性のある女性参加者は、研究開始前に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 妊娠の可能性のある女性参加者は、効果の高い避妊法を使用し、スクリーニングから治験薬の最後の投与後30日間は卵子を提供しないことに同意しなければならない。 非常に効果的な避妊法は、1) 子宮内避妊具、2) 禁欲、または 3) エストロゲンとプロゲステロンの併用、またはプロゲステロンのみを含むインプラント、注射剤、経皮または膣内避妊薬として定義されます。 男性参加者はまた、適切な避妊を行うこと、および治験薬の最後の投与後90日間はスクリーニングから精子を提供しないことにも同意しなければならない。
14. 患者は、根治的治療を受けた皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部、乳房、または膀胱の上皮内癌を除き、悪性腫瘍を併発してはなりません。 他の悪性腫瘍を患っている患者は、2 年以上無病でなければなりません。
15. 平均余命は6か月以上。

除外基準:

1. 他の標準薬または治験薬の現在使用（腫瘍治療分野を除く）。
2. 耐性を引き起こすことが知られている、同時発生するNF-1（神経線維腫症1型）および/または網様体賦活系（RAS）関連の変化。
3. -急速加速性線維肉腫（RAF）二量体破壊剤または汎RAF阻害剤による治療歴がある。
4. プリキソラフェニブ、コビシスタット、または賦形剤に対する既知の過敏症。
5. セクション5.6に記載されている禁止薬物(漢方薬、サプリメント、または食品を含む)の現在の使用、または手術日の7日前以内の禁止薬物の使用。
6. 胃腸機能の障害、または経口プリキソラフェニブまたはコビシスタットの吸収を大きく変える可能性のある疾患（潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除など）。

7. 臨床的に重大な心血管疾患には以下が含まれますが、これらに限定されません。

   • -開始日の180日前までの急性冠症候群（心筋梗塞または不安定狭心症を含む）、冠動脈バイパス術、冠動脈形成術またはステント留置術の病歴;
   • 治療を必要とするうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会グレード＞2）。
   • 臨床的に重大な不整脈（安静時徐脈、制御不能な心房細動、または制御不能な発作性上室性頻拍を含む）の病歴または存在。
   • 補正 QT 間隔 (QTcF) フリデリシアの立方根公式によって心拍数を補正した QT) 間隔 ≥ 480 ms。
8. -一過性脳虚血発作、脳血管障害、血行力学的に重大な（大規模または準大規模）深部静脈血栓症または肺塞栓（DVT/PE）などの最近（90日以内）の血栓塞栓症または脳血管イベントの病歴。 注: 血行力学的不安定性を引き起こさない DVT/PE 患者は、参加者が少なくとも 4 週間抗凝固療法を受けている限り、登録できます。 注: 留置カテーテルまたはその他の処置に関連する深部静脈血栓症 (DVT)/肺塞栓症 (PE) の患者も登録できます。
9. 研究要件の遵守を制限する進行中または進行中の感染症、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患を患っている患者は参加資格がない。
10. プリキソラフェニブの胎児に対する影響は不明であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 プリキソラフェニブまたはコビシスタットによる母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が研究で治療を受けている場合は母乳育児を中止する必要があります。
11. 臨床的に適応のある手術に対する禁忌はありません。
12. 心室リザーバーの設置または生体試料の収集に対する禁忌はない。