Gennemførlighed af CSF og Plasma ctDNA i BRAF-ændret gliom under behandling med Plixorafenib

Inklusionskriterier:

1. Histologisk diagnose af en tumor i det primære centralnervesystem (CNS) med dokumenteret BRAF-V600E-mutation ved en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) godkendt DNA eller RNA (Ribonukleinsyre)-baseret sekventeringstest (NGS (Next generation sequencing) eller RNAseq). Immunhistokemi alene er utilstrækkelig.
2. Patienten skal have modtaget tidligere behandling med BRAF og/eller mitogenaktiveret proteinkinasekinase (MEK)-hæmmer.
3. Karnofsky præstationsstatus ≥ 70.
4. Patienten er 18 år ældre.
5. Målbar sygdom ved RANO2.0-kriterier ved screening af MR. Leptomeningeal sygdom tilladt.
6. Er villig til at indsende arkivtumorprøve, hvis tilgængelig.

7. Følgende intervaller fra tidligere behandlinger skulle være gået før cyklus 1 dag 1:

   • 12 uger fra afslutningen af ​​strålingen.
   • 12 uger fra en anti-vaskulær endothelial growth factor therapy (VEGF)
   • 4 uger fra en nitrosourea kemoterapi
   • 3 uger fra en non-nitrosourea kemoterapi
   • 2 uger eller 5 halveringstider fra eventuelle forsøgsmidler (ikke FDA-godkendte) (alt efter hvad der er kortest)
   • 2 uger efter administration af et ikke-cytotoksisk, FDA-godkendt middel (f.eks. erlotinib, hydroxychloroquin, dabrafenib osv.)

8. Patienter skal have følgende organ- og marvfunktion:

   • Absolut neutrofiltal >1.000/mikro liter (mcL)
   • Blodplader >100.000/mcL
   • Hæmoglobin > 9 g/dL
   • Total bilirubin </= 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) ELLER total bilirubin >1,5 × ULN med direkte bilirubin <1,5 × ULN
   • (aspartat aminotransferase (AST) og alanin transaminase (ALT) </= 2,5 x institutionel ULN
   • protrombintid (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 x institutionel ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 x institutionel ULN ELLER Kreatininclearance (Cockcroft-Gault Formula) > 50 ml/min/1,73m2
9. Patienten skal kunne give skriftligt informeret samtykke.

10. Alle uønskede hændelser relateret til tidligere behandlinger (kemoterapi; strålebehandling; kirurgi) skal være forsvundet til grad 1 eller baseline undtagen

    • Alopeci (grad ≤2)
    • Sensorisk neuropati (grad ≤2)
    • Lymfopeni (grad 2)
    • Andre uønskede hændelser, der er forsvundet til grad ≤2, og som ifølge investigatorens kliniske vurdering ikke udgør en sikkerhedsrisiko for deltageren.
11. Patienterne skal fastholdes på en stabil eller faldende dosis af systemisk kortikosteroidbehandling (ingen stigning i 5 dage) før screening MRI. Topisk og inhaleret steroidbehandling er tilladt.
12. Evne til at sluge og beholde oralt administreret medicin, herunder en flydende suspension.
13. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før studiestart. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektiv prævention og ikke at donere æg fra screening gennem 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Meget effektiv prævention er defineret som 1) intrauterin enhed, 2) abstinens eller 3) kombineret østrogen og progesteron eller progesteron, der kun indeholder implantater, injicerbare præparater, transdermale eller intravaginale præventionsmidler. Mandlige deltagere skal også acceptere at bruge passende prævention og ikke at donere sæd fra screening før 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
14. Patienter må ikke have nogen samtidig malignitet undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, brystet eller blæren. Patienter med andre maligne sygdomme skal være sygdomsfri i >/=2 år.
15. Forventet levetid lig med eller større end seks måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktuel brug af andre standard- eller undersøgelsesmidler (undtagen tumorbehandlingsfelter).
2. Kendt samtidig NF-1 (Neurofibromatosis type 1) og/eller retikulært aktiverende system (RAS)-relateret ændring, der vides at forårsage resistens.
3. Forudgående behandling med enhver hurtigt accelereret fibrosarcoma (RAF) dimer disruptor eller pan-RAF hæmmer.
4. Kendt overfølsomhed over for plixorafenib, cobicistat eller hjælpestoffer.
5. Nuværende brug af en forbudt medicin (inklusive naturlægemidler, kosttilskud eller fødevarer), som beskrevet i afsnit 5.6, eller brug af en forbudt medicin ≤ 7 dage før operationsdatoen.
6. Nedsat mave-tarmfunktion eller sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral plixorafenib eller cobicistat signifikant (såsom ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).

7. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

   • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronararterie-bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting ≤ 180 dage før startdatoen;
   • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association Grade > 2);
   • Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante hjertearytmier (herunder hvilebradykardi, ukontrolleret atrieflimren eller ukontrolleret paroxysmal supraventrikulær takykardi);
   • Korrigeret QT-interval (QTcF) QT-korrigeret for hjertefrekvens ved Fridericias terningformel) interval ≥ 480 ms.
8. Anamnese med nylig (≤ 90 dage) tromboembolisk eller cerebrovaskulær hændelse såsom forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller hæmodynamisk signifikant (massiv eller submassiv) dyb venetrombose eller lungeemboli (DVT/PE). Bemærk: Patienter med DVT/PE, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, kan tilmeldes, så længe deltagerne er antikoagulerede i mindst 4 uger. Bemærk: Patienter med dyb venetrombose (DVT)/lungeemboli (PE) relateret til indlagte katetre eller andre procedurer kan tilmeldes.
9. Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene, er ikke berettigede.
10. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af plixorafenib på et foster er ukendte. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med plixorafenib eller cobicistat, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles på undersøgelse.
11. Ingen kontraindikation til klinisk indiceret operation.
12. Ingen kontraindikation for ventrikulær reservoirplacering eller bioprøvesamling.