CSF:n ja plasman ctDNA:n toteutettavuus BRAF:n muuttamassa glioomassa pliksorafenibihoidon aikana

Sisällön kriteerit:

1. Primaarisen keskushermoston (CNS) kasvaimen histologinen diagnoosi, jossa on dokumentoitu BRAF-V600E-mutaatio Clinical Laboratory Improvement Muutosten (CLIA) hyväksymällä DNA- tai RNA- (Ribonukleiinihappo) -pohjaisella sekvensointitestillä (NGS (Next Generation Sequencing) tai RNAseq). Immunohistokemia yksin ei riitä.
2. Potilaan on täytynyt saada aikaisempaa BRAF- ja/tai mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasikinaasin (MEK) estäjähoitoa.
3. Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 70.
4. Potilas on 18 vuotta vanhempi.
5. Mitattavissa oleva sairaus RANO2.0-kriteereillä magneettikuvauksessa. Leptomeningeaalinen sairaus sallittu.
6. Valmis toimittamaan arkistoidun kasvainnäytteen, jos sellainen on saatavilla.

7. Seuraavien aikavälien aikaisemmista hoidoista olisi pitänyt kulua ennen sykliä 1 päivä 1:

   • 12 viikkoa säteilyn päättymisestä.
   • 12 viikkoa antivaskulaarisesta endoteelikasvutekijähoidosta (VEGF)
   • 4 viikkoa nitrosourea-kemoterapiasta
   • 3 viikkoa ei-nitrosourea-kemoterapiasta
   • 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa kaikista tutkituista (ei FDA:n hyväksymistä) aineista (sen mukaan kumpi on lyhyempi)
   • 2 viikkoa ei-sytotoksisen, FDA:n hyväksymän aineen (esim. erlotinibi, hydroksiklorokiini, dabrafenibi jne.) antamisesta

8. Potilailla tulee olla seuraavat elinten ja ytimen toiminnot:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1000/mikrolitra (mcl)
   • Verihiutaleet > 100 000/mcl
   • Hemoglobiini > 9 g/dl
   • Kokonaisbilirubiini </= 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) TAI kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN, kun suora bilirubiini <1,5 × ULN
   • (aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) </= 2,5 x laitoksen ULN
   • protrombiiniaika (PT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) < 1,5 x laitoksen ULN
   • Kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen ULN TAI kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-kaava) > 50 ml/min/1,73 m2
9. Potilaan tulee pystyä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.

10. Kaikkien aikaisempiin hoitoihin (kemoterapia, sädehoito, leikkaus) liittyvien haittatapahtumien on täytynyt olla ratkaistu asteeseen 1 tai lähtötasoon, paitsi

    • Alopecia (luokka ≤2)
    • Sensorinen neuropatia (aste ≤2)
    • Lymfopenia (luokka 2)
    • Muut haittatapahtumat, jotka ovat ratkenneet asteeseen ≤2 ja jotka eivät tutkijan kliinisen arvion mukaan muodosta turvallisuusriskiä osallistujalle.
11. Potilaita tulee jatkaa vakaalla tai pienentyvällä systeemisen kortikosteroidiannoksella (ei lisäystä 5 päivään) ennen magneettikuvaustutkimusta. Paikallinen ja inhaloitava steroidihoito on sallittu.
12. Kyky niellä ja säilyttää suun kautta annettavia lääkkeitä, mukaan lukien nestemäinen suspensio.
13. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ennen tutkimuksen aloittamista. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä ja olemaan luovuttamatta munasoluja seulonnasta 30 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Erittäin tehokkaalla ehkäisyllä tarkoitetaan 1) kohdunsisäistä välinettä, 2) raittiutta tai 3) estrogeenin ja progesteronin yhdistelmää tai progesteronia, joka sisältää vain implantteja, injektoitavia, transdermaalisia tai emättimen ehkäisyvälineitä. Miesten osallistujien on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ja olemaan luovuttamatta siittiöitä seulonnasta ennen kuin 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
14. Potilailla ei saa olla samanaikaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta parantavasti hoidettua ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai kohdunkaulan, rintojen tai virtsarakon in situ -karsinoomaa. Potilaiden, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, on oltava taudettomia >/=2 vuotta.
15. Elinajanodote on vähintään kuusi kuukautta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kaikkien muiden standardi- tai tutkimusaineiden nykyinen käyttö (lukuun ottamatta kasvainten hoitokenttiä).
2. Tunnettu samanaikaisesti esiintyvä NF-1 (Neurofibromatoosi tyyppi 1) ja/tai reticular activating system (RAS) -muutos, jonka tiedetään aiheuttavan resistenssiä.
3. Aiempi hoito millä tahansa nopeasti kiihtyvän fibrosarkooman (RAF) dimeeriä häiritsevällä aineella tai pan-RAF-estäjillä.
4. Tunnettu yliherkkyys pliksorafenibille, kobisistaatille tai apuaineille.
5. Kielletyn lääkkeen (mukaan lukien kasviperäiset lääkkeet, lisäravinteet tai ruoat) nykyinen käyttö kohdassa 5.6 kuvatulla tavalla tai kielletyn lääkkeen käyttö ≤ 7 päivää ennen leikkauspäivää.
6. Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa oraalisen pliksorafenibin tai kobisistaatin imeytymistä (kuten haavaumataudit, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).

7. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

   • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi ≤ 180 päivää ennen aloituspäivää;
   • Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association Grade > 2);
   • Kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien lepobradykardia, hallitsematon eteisvärinä tai hallitsematon paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia) historia tai esiintyminen;
   • Korjattu QT-aika (QTcF) QT korjattu sykkeen mukaan Friderician kuutiojuurikaavalla) intervalli ≥ 480 ms.
8. Viimeaikainen (≤ 90 päivää) tromboembolinen tai aivoverisuonitapahtuma, kuten ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö tai hemodynaamisesti merkittävä (massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotukos tai keuhkoembolia (DVT/PE). Huomautus: Potilaat, joilla on DVT/PE, jotka eivät johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat ilmoittautua niin kauan kuin osallistujat saavat antikoaguloitua vähintään 4 viikkoa. Huomautus: Potilaat, joilla on syvä laskimotromboosi (DVT)/keuhkoembolia (PE), jotka liittyvät kestokatetriin tai muihin toimenpiteisiin, voivat ilmoittautua mukaan.
9. Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista, eivät ole tukikelpoisia.
10. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska pliksorafenibin vaikutuksia sikiöön ei tunneta. Koska äidin pliksorafenibillä tai kobisistaatilla hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana.
11. Ei vasta-aiheita kliinisesti indikoidulle leikkaukselle.
12. Ei vasta-aiheita kammiosäiliön sijoittamiselle tai bionäytteiden keräämiselle.