Fattibilità del ctDNA del liquido cerebrospinale e del plasma nel glioma con BRAF alterato durante il trattamento con Plixorafenib

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi istologica di un tumore primario del sistema nervoso centrale (SNC) con mutazione BRAF-V600E documentata mediante un test di sequenziamento basato su DNA o RNA (acido ribonucleico) approvato dal Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) (NGS (Next generation sequencing) o RNAseq). La sola immunoistochimica non è sufficiente.
2. Il paziente deve aver ricevuto in precedenza una terapia con inibitori di BRAF e/o di inibitori della proteina chinasi chinasi (MEK) attivati ​​dal mitogeno.
3. Performance status Karnofsky ≥ 70.
4. Il paziente ha 18 anni in più.
5. Malattia misurabile secondo i criteri RANO2.0 sullo screening MRI. Ammessa la malattia leptomeningea.
6. Disponibilità a inviare un campione tumorale d'archivio, se disponibile.

7. I seguenti intervalli dei trattamenti precedenti dovrebbero essere trascorsi prima del ciclo 1 giorno 1:

   • 12 settimane dal completamento della radiazione.
   • 12 settimane da una terapia antivascolare con fattore di crescita endoteliale (VEGF)
   • 4 settimane da una chemioterapia con nitrosourea
   • 3 settimane da una chemioterapia non nitrosourea
   • 2 settimane o 5 emivite da qualsiasi agente sperimentale (non approvato dalla FDA) (a seconda di quale sia il più breve)
   • 2 settimane dalla somministrazione di un agente non citotossico, approvato dalla FDA (ad esempio erlotinib, idrossiclorochina, dabrafenib, ecc.)

8. I pazienti devono avere la seguente funzionalità di organi e midollo:

   • Conta assoluta dei neutrofili >1.000/microlitro (mcL)
   • Piastrine >100.000/mcL
   • Emoglobina > 9 g/dl
   • Bilirubina totale </= 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) OPPURE bilirubina totale >1,5 × ULN con bilirubina diretta <1,5 × ULN
   • (aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) </= 2,5 x ULN istituzionale
   • tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x ULN istituzionale
   • Creatinina ≤ 1,5 x ULN istituzionale O clearance della creatinina (formula di Cockcroft-Gault) > 50 ml/min/1,73 m2
9. Il paziente deve essere in grado di fornire il consenso informato scritto.

10. Tutti gli eventi avversi correlati a terapie precedenti (chemioterapia, radioterapia, chirurgia) devono essersi risolti al Grado 1 o al basale, ad eccezione di

    • Alopecia (grado ≤2)
    • Neuropatia sensoriale (grado ≤2)
    • Linfopenia (grado 2)
    • Altri eventi avversi che si sono risolti al Grado ≤2 che, secondo il giudizio clinico dello sperimentatore, non costituiscono un rischio per la sicurezza del partecipante.
11. I pazienti devono essere mantenuti con una dose stabile o decrescente di regime di corticosteroidi sistemici (nessun aumento per 5 giorni) prima dello screening MRI. È consentito il trattamento con steroidi topici e inalatori.
12. Capacità di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale, inclusa una sospensione liquida.
13. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'inizio dello studio. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace e di non donare ovuli dallo screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. La contraccezione altamente efficace è definita come 1) dispositivo intrauterino, 2) astinenza o 3) combinazione di estrogeni e progesterone o solo progesterone contenente impianti, iniettabili, contraccettivi transdermici o intravaginali. I partecipanti di sesso maschile devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione e di non donare lo sperma dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
14. I pazienti non devono avere tumori maligni concomitanti, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica. I pazienti con altre neoplasie devono essere liberi da malattia per >/= 2 anni.
15. Aspettativa di vita pari o superiore a sei mesi.

Criteri di esclusione:

1. Uso attuale di qualsiasi altro agente standard o sperimentale (ad eccezione dei campi di trattamento dei tumori).
2. Alterazione nota concomitante di NF-1 (neurofibromatosi di tipo 1) e/o correlata al sistema di attivazione reticolare (RAS) nota per causare resistenza.
3. Precedente trattamento con qualsiasi disgregatore dimero del fibrosarcoma (RAF) rapidamente accelerato o inibitore pan-RAF.
4. Ipersensibilità nota a plixorafenib, cobicistat o agli eccipienti.
5. Uso attuale di un farmaco proibito (inclusi farmaci a base di erbe, integratori o alimenti), come descritto nella Sezione 5.6, o uso di un farmaco proibito ≤ 7 giorni prima della data dell'intervento.
6. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare significativamente l'assorbimento di plixorafenib o cobicistat per via orale (come malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).

7. Malattie cardiovascolari clinicamente significative incluse, ma non limitate a, le seguenti:

   • Storia di sindromi coronariche acute (incluso infarto miocardico o angina instabile), bypass aortocoronarico, angioplastica coronarica o stent ≤ 180 giorni prima della data di inizio;
   • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado della New York Heart Association > 2);
   • Storia o presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (inclusa bradicardia a riposo, fibrillazione atriale non controllata o tachicardia sopraventricolare parossistica non controllata);
   • Intervallo QT corretto (QTcF) Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca mediante la formula della radice cubica di Fridericia) ≥ 480 ms.
8. Anamnesi di evento tromboembolico o cerebrovascolare recente (≤ 90 giorni) come attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o trombosi venosa profonda emodinamicamente significativa (massiccia o submassiccia) o embolia polmonare (TVP/EP). Nota: i pazienti con TVP/EP che non determina instabilità emodinamica possono arruolarsi purché i partecipanti siano trattati con anticoagulanti per almeno 4 settimane. Nota: possono arruolarsi pazienti con trombosi venosa profonda (TVP)/embolia polmonare (PE) correlata a cateteri a permanenza o ad altre procedure.
9. I pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, non sono idonei.
10. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio poiché gli effetti di plixorafenib sul feto non sono noti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con plixorafenib o cobicistat, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata nello studio.
11. Nessuna controindicazione alla chirurgia clinicamente indicata.
12. Nessuna controindicazione al posizionamento del serbatoio ventricolare o alla raccolta di campioni biologici.