Haalbaarheid van CSF en plasma-ctDNA bij BRAF-gewijzigd glioom tijdens behandeling met Plixorafenib

Inclusiecriteria:

1. Histologische diagnose van een primaire tumor van het centrale zenuwstelsel (CZS) met gedocumenteerde BRAF-V600E-mutatie door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) goedgekeurde op DNA of RNA (ribonucleïnezuur) gebaseerde sequentietest (NGS (Next Generation sequencing) of RNAseq). Immunohistochemie alleen is onvoldoende.
2. De patiënt moet eerder een behandeling met een BRAF- en/of door mitogeen geactiveerde proteïnekinasekinase (MEK)-remmer hebben gekregen.
3. Karnofsky-prestatiestatus ≥ 70.
4. Patiënt is 18 jaar of ouder.
5. Meetbare ziekte volgens RANO2.0-criteria bij screening-MRI. Leptomeningeale ziekte toegestaan.
6. Bereid om een ​​tumormonster uit het archief in te dienen, indien beschikbaar.

7. De volgende intervallen van eerdere behandelingen moeten vóór cyclus 1 dag 1 zijn verstreken:

   • 12 weken na voltooiing van de bestraling.
   • 12 weken vanaf een antivasculaire endotheliale groeifactortherapie (VEGF)
   • 4 weken na een nitrosourea-chemotherapie
   • 3 weken na een niet-nitrosourea-chemotherapie
   • 2 weken of 5 halfwaardetijden van alle experimentele (niet door de FDA goedgekeurde) middelen (welke korter is)
   • 2 weken na toediening van een niet-cytotoxisch, door de FDA goedgekeurd middel (bijv. erlotinib, hydroxychloroquine, dabrafenib, enz.)

8. Patiënten moeten de volgende orgaan- en beenmergfunctie hebben:

   • Absoluut aantal neutrofielen >1.000/microliter (mcL)
   • Bloedplaatjes >100.000/mcL
   • Hemoglobine > 9 g/dl
   • Totaal bilirubine </= 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF totaal bilirubine >1,5 x ULN met direct bilirubine <1,5 x ULN
   • (aspartaataminotransferase (ASAT) en alaninetransaminase (ALT) </= 2,5 x institutionele ULN
   • protrombinetijd (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5 x institutionele ULN
   • Creatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN OF creatinineklaring (formule van Cockcroft-Gault) > 50 ml/min/1,73m2
9. De patiënt moet schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven.

10. Alle bijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapieën (chemotherapie; radiotherapie; chirurgie) moeten zijn verdwenen tot graad 1 of baseline, behalve

    • Alopecia (graad ≤2)
    • Sensorische neuropathie (graad ≤2)
    • Lymfopenie (graad 2)
    • Andere bijwerkingen die zijn verdwenen tot graad ≤2 en die volgens het klinische oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico voor de deelnemer vormen.
11. Patiënten moeten voorafgaand aan de MRI-screening op een stabiele of afnemende dosis systemische corticosteroïden worden gehouden (geen verhoging gedurende 5 dagen). Topische en geïnhaleerde behandeling met steroïden is toegestaan.
12. Vermogen om oraal toegediende medicijnen door te slikken en vast te houden, inclusief een vloeibare suspensie.
13. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten vóór aanvang van de studie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie te gebruiken en geen eicellen te doneren vanaf de screening tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als 1) spiraaltje, 2) onthouding, of 3) gecombineerde oestrogeen en progesteron of progesteron dat alleen implantaten, injectables, transdermale of intravaginale anticonceptiva bevat. Mannelijke deelnemers moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken en geen sperma te doneren vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Patiënten mogen geen gelijktijdige maligniteit hebben, behalve curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals, borst of blaas. Patiënten met andere maligniteiten moeten >/=2 jaar ziektevrij zijn.
15. Levensverwachting gelijk aan of groter dan zes maanden.

Uitsluitingscriteria:

1. Huidig ​​gebruik van andere standaard- of onderzoeksmiddelen (met uitzondering van velden voor de behandeling van tumoren).
2. Bekende gelijktijdig voorkomende NF-1 (neurofibromatose type 1) en/of reticulair activatiesysteem (RAS)-gerelateerde verandering waarvan bekend is dat deze resistentie veroorzaakt.
3. Voorafgaande behandeling met een snel versnelde fibrosarcoom (RAF) dimeerontregelaar of pan-RAF-remmer.
4. Bekende overgevoeligheid voor plixorafenib, cobicistat of hulpstoffen.
5. Actueel gebruik van een verboden medicijn (waaronder kruidengeneesmiddelen, supplementen of voedingsmiddelen), zoals beschreven in rubriek 5.6, of gebruik van een verboden medicijn ≤ 7 dagen vóór de operatiedatum.
6. Verminderde gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van oraal plixorafenib of cobicistat aanzienlijk kan veranderen (zoals ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).

7. Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder, maar niet beperkt tot:

   • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina), coronaire bypass-transplantatie, coronaire angioplastiek of stentplaatsing ≤ 180 dagen vóór de startdatum;
   • Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (New York Heart Association graad > 2);
   • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen (waaronder bradycardie in rust, ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxysmale supraventriculaire tachycardie);
   • Gecorrigeerd QT-interval (QTcF) QT gecorrigeerd voor hartslag volgens de kubuswortelformule van Fridericia) interval ≥ 480 ms.
8. Voorgeschiedenis van recente (≤ 90 dagen) trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen zoals TIA, cerebrovasculair accident of hemodynamisch significante (massieve of sub-massieve) diepveneuze trombose of longembolie (DVT/PE). Opmerking: Patiënten met DVT/PE die niet resulteren in hemodynamische instabiliteit kunnen zich inschrijven zolang de deelnemers gedurende ten minste 4 weken antistollingsmedicatie krijgen. Opmerking: Patiënten met diepe veneuze trombose (DVT)/longembolie (PE) gerelateerd aan verblijfskatheters of andere procedures kunnen zich inschrijven.
9. Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, komen niet in aanmerking.
10. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat de effecten van plixorafenib op een foetus onbekend zijn. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met plixorafenib of cobicistat, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld.
11. Er is geen contra-indicatie voor klinisch geïndiceerde chirurgie.
12. Er is geen contra-indicatie voor het plaatsen van ventriculaire reservoirs of het verzamelen van biospecimens.