Gjennomførbarhet av CSF og plasma ctDNA i BRAF-endret gliom under behandling med Plixorafenib

Inkluderingskriterier:

1. Histologisk diagnose av en primær svulst i sentralnervesystemet (CNS) med dokumentert BRAF-V600E-mutasjon ved en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) godkjent DNA eller RNA (Ribonukleinsyre)-basert sekvenseringstest (NGS (Next Generation Sequencing) eller RNAseq). Immunhistokjemi alene er utilstrekkelig.
2. Pasienten må ha mottatt behandling med BRAF- og/eller mitogenaktivert proteinkinasekinase (MEK)-hemmer tidligere.
3. Karnofsky ytelsesstatus ≥ 70.
4. Pasienten er 18 år eldre.
5. Målbar sykdom ved RANO2.0-kriterier på screening MR. Leptomeningeal sykdom tillatt.
6. Er villig til å sende inn arkivsvulstprøve hvis tilgjengelig.

7. Følgende intervaller fra tidligere behandlinger skal ha gått før syklus 1 dag 1:

   • 12 uker fra ferdigstillelse av stråling.
   • 12 uker fra en anti-vaskulær endotelial vekstfaktorbehandling (VEGF)
   • 4 uker fra en nitrosourea kjemoterapi
   • 3 uker fra en ikke-nitrosourea kjemoterapi
   • 2 uker eller 5 halveringstider fra undersøkelsesmidler (ikke FDA-godkjente) midler (avhengig av hva som er kortest)
   • 2 uker fra administrering av et ikke-cytotoksisk, FDA-godkjent middel (f.eks. erlotinib, hydroksyklorokin, dabrafenib, etc.)

8. Pasienter må ha følgende organ- og margfunksjon:

   • Absolutt nøytrofiltall >1000/mikro liter (mcL)
   • Blodplater >100 000/mcL
   • Hemoglobin > 9 g/dL
   • Total bilirubin </= 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) ELLER total bilirubin >1,5 × ULN med direkte bilirubin <1,5 × ULN
   • (aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) </= 2,5 x institusjonell ULN
   • protrombintid (PT) eller delvis tromboplastintid (PTT) < 1,5 x institusjonell ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 x institusjonell ULN ELLER Kreatininclearance (Cockcroft-Gault Formula) > 50 ml/min/1,73m2
9. Pasienten må kunne gi skriftlig informert samtykke.

10. Alle uønskede hendelser relatert til tidligere behandlinger (kjemoterapi; strålebehandling; kirurgi) må ha forsvunnet til grad 1 eller baseline med unntak av

    • Alopecia (grad ≤2)
    • Sensorisk nevropati (grad ≤2)
    • Lymfopeni (grad 2)
    • Andre uønskede hendelser som har gått over til grad ≤2 som, i henhold til utforskerens kliniske vurdering, ikke utgjør en sikkerhetsrisiko for deltakeren.
11. Pasienter må opprettholdes på en stabil eller avtagende dose av systemisk kortikosteroidregime (ingen økning i 5 dager) før screening MR. Lokalbehandling og inhalasjonssteroidbehandling er tillatt.
12. Evne til å svelge og beholde oralt administrerte medisiner, inkludert en flytende suspensjon.
13. Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest før studiestart. Kvinnelige deltakere i fertil alder må godta å bruke svært effektiv prevensjon og ikke donere egg fra screening til 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Svært effektiv prevensjon er definert som 1) intrauterin enhet, 2) abstinens eller 3) kombinert østrogen og progesteron eller progesteron som kun inneholder implantater, injiserbare, transdermale eller intravaginale prevensjonsmidler. Mannlige deltakere må også godta å bruke adekvat prevensjon og ikke donere sæd fra screening før 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
14. Pasienter må ikke ha noen samtidig malignitet bortsett fra kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen, brystet eller blæren. Pasienter med andre maligniteter skal være sykdomsfrie i >/=2 år.
15. Forventet levealder lik eller større enn seks måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Gjeldende bruk av andre standard- eller undersøkelsesmidler (unntatt tumorbehandlingsfelt).
2. Kjent samtidig forekommende NF-1 (Neurofibromatosis type 1) og/eller retikulært aktiverende system (RAS)-relatert endring kjent for å forårsake resistens.
3. Tidligere behandling med en hvilken som helst rask akselerert fibrosarkom (RAF) dimer forstyrrer eller pan-RAF hemmer.
4. Kjent overfølsomhet overfor plixorafenib, kobicistat eller hjelpestoffer.
5. Gjeldende bruk av en forbudt medisin (inkludert urtemedisiner, kosttilskudd eller matvarer), som beskrevet i avsnitt 5.6, eller bruk av en forbudt medisin ≤ 7 dager før operasjonsdato.
6. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral plixorafenib eller kobicistat (som ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).

7. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til følgende:

   • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar bypasstransplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting ≤ 180 dager før startdato;
   • Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association Grade > 2);
   • Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante hjertearytmier (inkludert hvilebradykardi, ukontrollert atrieflimmer eller ukontrollert paroksysmal supraventrikulær takykardi);
   • Korrigert QT-intervall (QTcF) QT-korrigert for hjertefrekvens ved Fridericias kuberotformel) intervall ≥ 480 ms.
8. Anamnese med nylig (≤ 90 dager) tromboembolisk eller cerebrovaskulær hendelse som forbigående iskemisk angrep, cerebrovaskulær ulykke eller hemodynamisk signifikant (massiv eller submassiv) dyp venetrombose eller lungeemboli (DVT/PE). Merk: Pasienter med DVT/PE som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet kan registreres så lenge deltakerne er antikoagulert i minst 4 uker. Merk: Pasienter med dyp venetrombose (DVT)/lungeemboli (PE) relatert til inneliggende katetre eller andre prosedyrer kan registreres.
9. Pasienter med ukontrollert sammenfallende sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, er ikke kvalifisert.
10. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av plixorafenib på et foster er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med plixorafenib eller kobicistat, bør amming avbrytes hvis moren behandles i studien.
11. Ingen kontraindikasjon for klinisk indisert kirurgi.
12. Ingen kontraindikasjon for plassering av ventrikulær reservoar eller samling av bioprøver.