Machbarkeit von CSF- und Plasma-ctDNA bei BRAF-verändertem Gliom während der Behandlung mit Plixorafenib

Einschlusskriterien:

1. Histologische Diagnose eines Tumors des primären Zentralnervensystems (ZNS) mit dokumentierter BRAF-V600E-Mutation durch einen von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zugelassenen DNA- oder RNA-(Ribonukleinsäure)-basierten Sequenzierungstest (NGS (Next Generation Sequencing) oder RNAseq). Die Immunhistochemie allein reicht nicht aus.
2. Der Patient muss zuvor eine BRAF- und/oder Mitogen-aktivierte Proteinkinasekinase (MEK)-Inhibitor-Therapie erhalten haben.
3. Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70.
4. Der Patient ist 18 Jahre älter.
5. Messbare Krankheit nach RANO2.0-Kriterien im Screening-MRT. Leptomeningeale Erkrankung zulässig.
6. Bereit, eine archivierte Tumorprobe einzureichen, falls verfügbar.

7. Die folgenden Intervalle aus früheren Behandlungen sollten vor Zyklus 1 Tag 1 verstrichen sein:

   • 12 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung.
   • 12 Wochen nach einer antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktortherapie (VEGF)
   • 4 Wochen nach einer Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
   • 3 Wochen nach einer Chemotherapie ohne Nitrosoharnstoff
   • 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten von Prüfpräparaten (nicht von der FDA zugelassen) (je nachdem, welcher Wert kürzer ist)
   • 2 Wochen nach der Verabreichung eines nicht zytotoxischen, von der FDA zugelassenen Wirkstoffs (z. B. Erlotinib, Hydroxychloroquin, Dabrafenib usw.)

8. Die Patienten müssen über folgende Organ- und Knochenmarksfunktionen verfügen:

   • Absolute Neutrophilenzahl > 1.000/Mikroliter (mcL)
   • Thrombozyten >100.000/mcL
   • Hämoglobin > 9 g/dl
   • Gesamtbilirubin </= 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN mit direktem Bilirubin <1,5 x ULN
   • (Aspartataminotransferase (AST) und Alanintransaminase (ALT) </= 2,5 x institutionelle ULN
   • Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 x institutionelle ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) > 50 ml/min/1,73 m2
9. Der Patient muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

10. Alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit früheren Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation) müssen auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein, mit Ausnahme von

    • Alopezie (Grad ≤2)
    • Sensorische Neuropathie (Grad ≤2)
    • Lymphopenie (Grad 2)
    • Andere unerwünschte Ereignisse, die auf Grad ≤2 abgeklungen sind und nach der klinischen Beurteilung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Teilnehmer darstellen.
11. Die Patienten müssen vor der MRT-Untersuchung eine stabile oder abnehmende Dosis des systemischen Kortikosteroidschemas erhalten (keine Erhöhung über 5 Tage). Eine topische und inhalative Steroidbehandlung ist zulässig.
12. Fähigkeit, oral verabreichte Medikamente, einschließlich einer flüssigen Suspension, zu schlucken und aufzubewahren.
13. Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter muss vor Studienbeginn ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen und 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen aus dem Screening spenden. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als 1) Intrauterinpessar, 2) Abstinenz oder 3) eine Kombination aus Östrogen und Progesteron oder Progesteron, das nur Implantate, Injektionspräparate, transdermale oder intravaginale Kontrazeptiva enthält. Männliche Teilnehmer müssen außerdem zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden und erst 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Sperma aus dem Screening zu spenden.
14. Bei den Patienten darf keine gleichzeitige maligne Erkrankung vorliegen, mit Ausnahme eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen müssen >/=2 Jahre krankheitsfrei sein.
15. Lebenserwartung mindestens sechs Monate.

Ausschlusskriterien:

1. Derzeitige Verwendung anderer Standard- oder Prüfpräparate (mit Ausnahme von Bereichen zur Tumorbehandlung).
2. Bekannte gleichzeitig auftretende NF-1- (Neurofibromatose Typ 1) und/oder mit dem retikulären Aktivierungssystem (RAS) in Zusammenhang stehende Veränderung, die bekanntermaßen Resistenzen verursacht.
3. Vorherige Behandlung mit einem schnell beschleunigten Fibrosarkom (RAF)-Dimer-Disruptor oder Pan-RAF-Inhibitor.
4. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Plixorafenib, Cobicistat oder sonstige Bestandteile.
5. Aktuelle Einnahme eines verbotenen Medikaments (einschließlich pflanzlicher Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder Nahrungsmittel), wie in Abschnitt 5.6 beschrieben, oder Einnahme eines verbotenen Medikaments ≤ 7 Tage vor dem Operationstermin.
6. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Krankheit, die die Resorption von oralem Plixorafenib oder Cobicistat erheblich verändern kann (wie z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).

7. Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronararterien-Bypass-Transplantation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation ≤ 180 Tage vor dem Startdatum;
   • Herzinsuffizienz, die einer Behandlung bedarf (Grad der New York Heart Association > 2);
   • Anamnese oder Vorliegen klinisch bedeutsamer Herzrhythmusstörungen (einschließlich Ruhebradykardie, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder unkontrollierte paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie);
   • Korrigiertes QT-Intervall (QTcF) QT-korrigiertes QT-Intervall (durch Fridericias Kubikwurzelformel um Herzfrequenz korrigiert) Intervall ≥ 480 ms.
8. Vorgeschichte eines kürzlich (≤ 90 Tage) thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignisses wie vorübergehende ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Unfall oder hämodynamisch signifikante (massive oder submassive) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie (TVT/LE). Hinweis: Patienten mit TVT/PE, die nicht zu einer hämodynamischen Instabilität führen, können sich anmelden, solange die Teilnehmer mindestens 4 Wochen lang gerinnungshemmend behandelt werden. Hinweis: Patienten mit tiefer Venenthrombose (TVT)/Lungenembolie (LE) im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Eingriffen können sich einschreiben.
9. Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltender oder aktiver Infektion oder psychiatrischer Erkrankungen/sozialer Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
10. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von Plixorafenib auf einen Fötus unbekannt sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Plixorafenib oder Cobicistat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen der Studie behandelt wird.
11. Keine Kontraindikation für eine klinisch indizierte Operation.
12. Keine Kontraindikation für die Platzierung des ventrikulären Reservoirs oder die Entnahme von Bioproben.