Viabilidade do ctDNA do LCR e do plasma no glioma alterado pelo BRAF durante o tratamento com plixorafenibe

Critérios de inclusão:

1. Diagnóstico histológico de um tumor primário do sistema nervoso central (SNC) com mutação BRAF-V600E documentada por um teste de sequenciamento baseado em DNA ou RNA (ácido ribonucleico) aprovado pela Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) (NGS (sequenciamento de próxima geração) ou RNAseq). A imunohistoquímica por si só é insuficiente.
2. O paciente deve ter recebido terapia anterior com inibidor de BRAF e/ou proteína quinase quinase ativada por mitógeno (MEK).
3. Status de desempenho de Karnofsky ≥ 70.
4. O paciente tem 18 anos ou mais.
5. Doença mensurável pelos critérios RANO2.0 na triagem de ressonância magnética. Doença leptomeníngea permitida.
6. Disposto a enviar amostra de tumor de arquivo, se disponível.

7. Os seguintes intervalos de tratamentos anteriores devem ter decorrido antes do ciclo 1 dia 1:

   • 12 semanas a partir da conclusão da radiação.
   • 12 semanas após uma terapia anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
   • 4 semanas de uma quimioterapia com nitrosoureia
   • 3 semanas de uma quimioterapia sem nitrosoureia
   • 2 semanas ou 5 meias-vidas de qualquer agente experimental (não aprovado pela FDA) (o que for menor)
   • 2 semanas após a administração de um agente não citotóxico aprovado pela FDA (por exemplo, erlotinib, hidroxicloroquina, dabrafenib, etc.)

8. Os pacientes devem ter as seguintes funções de órgãos e medula:

   • Contagem absoluta de neutrófilos >1.000/microlitro (mcL)
   • Plaquetas >100.000/mcL
   • Hemoglobina > 9 g/dL
   • Bilirrubina total </= 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) OU bilirrubina total >1,5 × LSN com bilirrubina direta <1,5 × LSN
   • (aspartato aminotransferase (AST) e alanina transaminase (ALT) </= 2,5 x LSN institucional
   • tempo de protrombina (TP) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x LSN institucional
   • Creatinina ≤ 1,5 x LSN institucional OU depuração de creatinina (Fórmula Cockcroft-Gault) > 50 ml/min/1,73m2
9. O paciente deve ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito.

10. Todos os eventos adversos relacionados a terapias anteriores (quimioterapia; radioterapia; cirurgia) devem ter sido resolvidos para Grau 1 ou linha de base, exceto

    • Alopecia (Grau ≤2)
    • Neuropatia sensorial (Grau ≤2)
    • Linfopenia (Grau 2)
    • Outros eventos adversos que foram resolvidos para Grau ≤2 que, de acordo com o julgamento clínico do investigador, não constituem um risco de segurança para o participante.
11. Os pacientes devem ser mantidos com uma dose estável ou decrescente de regime de corticosteroide sistêmico (sem aumento por 5 dias) antes da triagem por ressonância magnética. O tratamento com esteróides tópicos e inalados é permitido.
12. Capacidade de engolir e reter medicamentos administrados por via oral, incluindo suspensão líquida.
13. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo antes do início do estudo. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes e em não doar óvulos desde a triagem até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Contracepção altamente eficaz é definida como 1) dispositivo intrauterino, 2) abstinência ou 3) estrogênio e progesterona combinados ou progesterona contendo apenas implantes, injetáveis, contraceptivos transdérmicos ou intravaginais. Os participantes do sexo masculino também devem concordar em usar anticoncepcionais adequados e não doar esperma da triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
14. Os pacientes não devem ter nenhuma malignidade concomitante, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga. Pacientes com outras doenças malignas devem estar livres da doença por>/=2 anos.
15. Expectativa de vida igual ou superior a seis meses.

Critérios de exclusão:

1. Uso atual de qualquer outro agente padrão ou experimental (exceto campos de tratamento de tumores).
2. NF-1 co-ocorrente conhecida (Neurofibromatose tipo 1) e/ou alteração relacionada ao sistema de ativação reticular (RAS) conhecida por causar resistência.
3. Tratamento prévio com qualquer disruptor de dímero de fibrossarcoma rapidamente acelerado (RAF) ou inibidor pan-RAF.
4. Hipersensibilidade conhecida ao plicorafenib, cobicistate ou excipientes.
5. Uso atual de medicamento proibido (incluindo medicamentos fitoterápicos, suplementos ou alimentos), conforme descrito na Seção 5.6, ou uso de medicamento proibido ≤ 7 dias antes da data da cirurgia.
6. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença que pode alterar significativamente a absorção de plixorafenibe oral ou cobicistate (como doenças ulcerativas, náuseas não controladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).

7. Doença cardiovascular clinicamente significativa incluindo, mas não limitada ao seguinte:

   • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio ou angina instável), cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou implante de stent ≤ 180 dias antes da data de início;
   • Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau da New York Heart Association > 2);
   • História ou presença de arritmias cardíacas clinicamente significativas (incluindo bradicardia em repouso, fibrilação atrial não controlada ou taquicardia supraventricular paroxística não controlada);
   • Intervalo QT corrigido (QTcF) QT corrigido para frequência cardíaca pela fórmula da raiz cúbica de Fridericia) intervalo ≥ 480 ms.
8. História de evento tromboembólico ou cerebrovascular recente (≤ 90 dias), como ataque isquêmico transitório, acidente cerebrovascular ou trombose venosa profunda hemodinamicamente significativa (maciça ou submaciça) ou embolia pulmonar (TVP/EP). Nota: Pacientes com TVP/EP que não resulta em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever, desde que os participantes sejam anticoagulados por pelo menos 4 semanas. Nota: Pacientes com trombose venosa profunda (TVP)/embolia pulmonar (EP) relacionada a cateteres de demora ou outros procedimentos podem se inscrever.
9. Pacientes com doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, são inelegíveis.
10. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos do plixafenibe no feto são desconhecidos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com plicorafenibe ou cobicistate, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada no estudo.
11. Não há contra-indicação para cirurgia clinicamente indicada.
12. Não há contraindicação para colocação de reservatório ventricular ou coleta de bioespécime.