Możliwość pobrania ctDNA płynu mózgowo-rdzeniowego i osocza w glejaku ze zmienionym BRAF podczas leczenia pliksorafenibem

Kryteria włączenia:

1. Diagnoza histologiczna pierwotnego guza ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z udokumentowaną mutacją BRAF-V600E za pomocą testu sekwencjonowania opartego na DNA lub RNA (kwasie rybonukleinowym) zatwierdzonego przez poprawki do poprawek laboratorium klinicznego (CLIA) (NGS (sekwencjonowanie nowej generacji) lub RNAseq). Sama immunohistochemia jest niewystarczająca.
2. Pacjent musiał wcześniej przejść terapię BRAF i/lub inhibitorem kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK).
3. Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 70.
4. Pacjent ma ukończone 18 lat.
5. Choroba mierzalna według kryteriów RANO2.0 w badaniu przesiewowym MRI. Dozwolona choroba opon mózgowo-rdzeniowych.
6. Chętnie prześlę archiwalną próbkę guza, jeśli będzie dostępna.

7. Przed pierwszym dniem cyklu powinny upłynąć następujące przerwy od poprzednich zabiegów:

   • 12 tygodni od zakończenia radioterapii.
   • 12 tygodni od terapii przeciwczynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)
   • 4 tygodnie od chemioterapii nitrozomocznikiem
   • 3 tygodnie od chemioterapii bez nitrozomocznika
   • 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania dowolnego badanego (niezatwierdzonego przez FDA) środka (w zależności od tego, który jest krótszy)
   • 2 tygodnie od podania niecytotoksycznego środka zatwierdzonego przez FDA (np. erlotynib, hydroksychlorochina, dabrafenib itp.)

8. Pacjenci muszą mieć następującą funkcję narządów i szpiku:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów >1000/mikrolitr (mcL)
   • Płytki krwi >100 000/mcL
   • Hemoglobina > 9 g/dL
   • Bilirubina całkowita </= 1,5 x górna granica normy instytucji (GGN) LUB bilirubina całkowita >1,5 × GGN z bilirubiną bezpośrednią <1,5 × GGN
   • (aminotransferaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) </= 2,5 x ULN instytucji
   • czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 x ULN instytucji
   • Kreatynina ≤ 1,5 x ULN instytucji LUB Klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) > 50 ml/min/1,73 m2
9. Pacjent musi być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę.

10. Wszystkie zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszą terapią (chemioterapią, radioterapią, zabiegiem chirurgicznym) muszą ustąpić do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, z wyjątkiem

    • Łysienie (stopień ≤2)
    • Neuropatia czuciowa (stopień ≤2)
    • Limfopenia (stopień 2)
    • Inne zdarzenia niepożądane, które osiągnęły stopień ≤2, które zgodnie z oceną kliniczną badacza nie stanowią ryzyka dla bezpieczeństwa uczestnika.
11. Przed badaniem przesiewowym MRI pacjenci muszą otrzymywać stałą lub zmniejszającą się dawkę kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (bez zwiększania przez 5 dni). Dopuszczalne jest miejscowe i wziewne leczenie sterydami.
12. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków podanych doustnie, w tym płynnej zawiesiny.
13. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy przed rozpoczęciem badania. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji i nieoddawanie komórek jajowych pochodzących z badania przesiewowego przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako 1) wkładkę wewnątrzmaciczną, 2) abstynencję lub 3) skojarzenie estrogenów i progesteronu lub wyłącznie progesteron zawierające implanty, preparaty do zastrzyków, środki antykoncepcyjne przezskórne lub dopochwowe. Uczestnicy płci męskiej muszą także zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji i nieprzekazywanie nasienia pochodzącego z badania przesiewowego przez 90 dni od ostatniej dawki badanego leku.
14. Pacjenci nie mogą mieć współistniejących nowotworów złośliwych, z wyjątkiem wyleczalnego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, piersi lub pęcherza moczowego. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi muszą być wolni od choroby przez >/= 2 lata.
15. Oczekiwana długość życia równa lub większa niż sześć miesięcy.

Kryteria wykluczenia:

1. Bieżące stosowanie jakichkolwiek innych środków standardowych lub badanych (z wyjątkiem dziedzin leczenia nowotworów).
2. Znane współwystępujące zmiany związane z NF-1 (neurofibromatozą typu 1) i (lub) układem aktywującym siateczkę (RAS), o których wiadomo, że powodują oporność.
3. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek szybko przyspieszanym inhibitorem dimeru włókniakomięsaka (RAF) lub inhibitorem pan-RAF.
4. Znana nadwrażliwość na pliksorafenib, kobicystat lub substancje pomocnicze.
5. Bieżące stosowanie zabronionych leków (w tym leków ziołowych, suplementów lub żywności), jak opisano w rozdziale 5.6, lub stosowanie zabronionych leków ≤ 7 dni przed datą operacji.
6. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmieniać wchłanianie podanego doustnie pliksorafenibu lub kobicystatu (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).

7. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

   • Ostre zespoły wieńcowe w wywiadzie (w tym zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa), pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie ≤ 180 dni przed datą rozpoczęcia;
   • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień New York Heart Association > 2);
   • Występujące lub obecne klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia spoczynkowa, niekontrolowane migotanie przedsionków lub niekontrolowany napadowy częstoskurcz nadkomorowy);
   • Skorygowany odstęp QT (QTcF) QT skorygowany o częstość akcji serca według wzoru na pierwiastek sześcienny Fridericii) odstęp ≥ 480 ms.
8. Przebyte niedawno (≤ 90 dni) zdarzenie zakrzepowo-zatorowe lub naczyniowo-mózgowe, takie jak przemijający napad niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy lub istotna hemodynamicznie (masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna (DVT/PE). Uwaga: Pacjenci z DVT/PE, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem że uczestnicy przyjmują leki przeciwzakrzepowe przez co najmniej 4 tygodnie. Uwaga: Do badania mogą się zapisać pacjenci z zakrzepicą żył głębokich (DVT)/zatorowością płucną (PE) związaną z założonymi na stałe cewnikami lub innymi zabiegami.
9. Pacjenci z niekontrolowaną chorobą współistniejącą, w tym między innymi z trwającą lub aktywną infekcją lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, nie kwalifikują się do udziału w badaniu.
10. Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ wpływ pliksorafenibu na płód jest nieznany. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki pliksorafenibem lub kobicystatem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w ramach badania.
11. Brak przeciwwskazań do operacji wskazanej klinicznie.
12. Brak przeciwwskazań do umieszczenia zbiornika komorowego lub pobrania próbek biologicznych.