Возможность использования цДНК спинномозговой жидкости и плазмы в BRAF-измененной глиоме во время лечения пликсорафенибом

Критерии включения:

1. Гистологический диагноз первичной опухоли центральной нервной системы (ЦНС) с документированной мутацией BRAF-V600E с помощью одобренного Поправками к усовершенствованию клинических лабораторий (CLIA) на основе теста секвенирования ДНК или РНК (рибонуклеиновой кислоты) (NGS (секвенирование следующего поколения) или RNAseq). Одной лишь иммуногистохимии недостаточно.
2. Пациент должен предварительно получить терапию ингибиторами BRAF и/или митоген-активируемой протеинкиназы (MEK).
3. Статус Карновского ≥ 70.
4. Пациент старше 18 лет.
5. Измеримое заболевание по критериям RANO2.0 при скрининговой МРТ. Допускается лептоменингеальная болезнь.
6. Готов предоставить архивный образец опухоли, если таковой имеется.

7. До начала цикла 1, день 1 должны пройти следующие интервалы от предыдущего лечения:

   • 12 недель после завершения облучения.
   • 12 недель после терапии противосудорожным фактором роста эндотелия (VEGF)
   • 4 недели после химиотерапии нитрозомочевиной
   • 3 недели после химиотерапии без нитрозомочевины
   • 2 недели или 5 периодов полураспада для любых исследуемых (не одобренных FDA) агентов (в зависимости от того, что короче)
   • 2 недели после приема нецитотоксичного препарата, одобренного FDA (например, эрлотиниба, гидроксихлорохина, дабрафениба и т. д.)

8. У пациентов должны быть следующие функции органов и костного мозга:

   • Абсолютное количество нейтрофилов > 1000/микролитр (мкл)
   • Тромбоциты >100 000/мкл
   • Гемоглобин > 9 г/дл
   • Общий билирубин </= 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ общий билирубин >1,5 × ВГН при прямом билирубине <1,5 × ВГН
   • (аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансфераза (АЛТ) </= 2,5 x институциональная ВГН
   • протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 x институциональная ВГН
   • Креатинин ≤ 1,5 x институциональный ВГН ИЛИ клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) > 50 мл/мин/1,73 м2
9. Пациент должен иметь возможность предоставить письменное информированное согласие.

10. Все нежелательные явления, связанные с предшествующим лечением (химиотерапия, лучевая терапия, хирургическое вмешательство), должны разрешиться до степени 1 или исходного уровня, за исключением

    • Алопеция (степень ≤2)
    • Сенсорная нейропатия (степень ≤2)
    • Лимфопения (2 степень)
    • Другие нежелательные явления, достигшие степени ≤2, которые, согласно клиническому заключению исследователя, не представляют риска для безопасности участника.
11. Перед проведением скрининговой МРТ пациентам необходимо поддерживать стабильную или уменьшающуюся дозу системных кортикостероидов (без увеличения в течение 5 дней). Разрешено местное и ингаляционное лечение стероидами.
12. Способность глотать и удерживать принимаемые перорально лекарства, включая жидкую суспензию.
13. До начала исследования участницы женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность. Участницы детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию и не сдавать яйцеклетки в результате скрининга в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Высокоэффективная контрацепция определяется как 1) внутриматочная спираль, 2) воздержание или 3) комбинированное применение эстрогена и прогестерона или только прогестеронсодержащие имплантаты, инъекционные, трансдермальные или интравагинальные контрацептивы. Участники мужского пола также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию и не сдавать сперму после скрининга до истечения 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
14. У пациентов не должно быть сопутствующих злокачественных новообразований, за исключением радикально вылеченной базальной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря. У пациентов с другими злокачественными новообразованиями заболевание должно отсутствовать в течение >/= 2 лет.
15. Ожидаемая продолжительность жизни равна или превышает шесть месяцев.

Критерии исключения:

1. Текущее использование любых других стандартных или исследуемых агентов (за исключением областей лечения опухолей).
2. Известные сопутствующие изменения, связанные с NF-1 (нейрофиброматоз типа 1) и/или ретикулярной активирующей системой (РАС), которые вызывают резистентность.
3. Предварительное лечение любым разрушителем димеров быстро ускоряющейся фибросаркомы (RAF) или ингибитором пан-RAF.
4. Известная гиперчувствительность к пликсорафенибу, кобицистату или вспомогательным веществам.
5. Текущее использование запрещенных лекарств (включая растительные препараты, добавки или продукты питания), как описано в разделе 5.6, или использование запрещенных лекарств менее чем за 7 дней до даты операции.
6. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может существенно изменить всасывание перорального пликсорафениба или кобицистата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).

7. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая, помимо прочего:

   • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), аортокоронарное шунтирование, коронарная ангиопластика или стентирование за 180 дней до даты начала лечения;
   • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень > 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
   • В анамнезе или наличие клинически значимых нарушений сердечного ритма (включая брадикардию покоя, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию);
   • Корректированный интервал QT (QTcF) Интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений по формуле кубического корня Фридериции, ≥ 480 мс.
8. В анамнезе недавние (< 90 дней) тромбоэмболические или цереброваскулярные события, такие как транзиторная ишемическая атака, нарушение мозгового кровообращения или гемодинамически значимый (массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочная эмболия (ТГВ/ЛЭ). Примечание. Пациенты с ТГВ/ТЭЛА, не приводящие к гемодинамической нестабильности, могут участвовать в исследовании при условии, что участники принимают антикоагулянты в течение как минимум 4 недель. Примечание. В программу могут записаться пациенты с тромбозом глубоких вен (ТГВ)/легочной эмболией (ЛЭ), связанным с постоянными катетерами или другими процедурами.
9. Пациенты с неконтролируемыми интеркуррентными заболеваниями, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, не допускаются к участию в исследовании.
10. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние пликсорафениба на плод неизвестно. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пликсорафенибом или кобицистатом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках исследования.
11. Отсутствие противопоказаний к хирургическому вмешательству по клиническим показаниям.
12. Нет противопоказаний к размещению желудочкового резервуара или сбору биообразцов.