Viabilidad del ctDNA del LCR y del plasma en el glioma alterado por BRAF durante el tratamiento con plixorafenib

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológico de un tumor primario del sistema nervioso central (SNC) con mutación BRAF-V600E documentada mediante una prueba de secuenciación basada en ADN o ARN (ácido ribonucleico) aprobada por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA) (NGS (secuenciación de próxima generación) o RNAseq). La inmunohistoquímica por sí sola es insuficiente.
2. El paciente debe haber recibido previamente terapia con inhibidores de BRAF y/o proteína quinasa quinasa activada por mitógenos (MEK).
3. Estado funcional de Karnofsky ≥ 70.
4. El paciente tiene 18 años mayor.
5. Enfermedad medible según los criterios RANO2.0 en la resonancia magnética de detección. Se permite enfermedad leptomeníngea.
6. Dispuesto a enviar una muestra de tumor de archivo si está disponible.

7. Los siguientes intervalos de tratamientos anteriores deberían haber transcurrido antes del ciclo 1 día 1:

   • 12 semanas desde la finalización de la radiación.
   • 12 semanas desde una terapia anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
   • 4 semanas desde una quimioterapia con nitrosourea
   • 3 semanas desde una quimioterapia sin nitrosourea
   • 2 semanas o 5 vidas medias de cualquier agente en investigación (no aprobado por la FDA) (lo que sea más corto)
   • 2 semanas desde la administración de un agente no citotóxico aprobado por la FDA (p. ej., erlotinib, hidroxicloroquina, dabrafenib, etc.)

8. Los pacientes deben tener la siguiente función de órganos y médula:

   • Recuento absoluto de neutrófilos >1000/microlitro (mcL)
   • Plaquetas >100.000/mcL
   • Hemoglobina > 9 g/dL
   • Bilirrubina total </= 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) O bilirrubina total >1,5 × LSN con bilirrubina directa <1,5 × LSN
   • (aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) </= 2,5 x LSN institucional
   • tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x LSN institucional
   • Creatinina ≤ 1,5 x LSN institucional O Aclaramiento de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) > 50 ml/min/1,73 m2
9. El paciente debe poder dar su consentimiento informado por escrito.

10. Todos los eventos adversos relacionados con terapias previas (quimioterapia, radioterapia, cirugía) deben haberse resuelto al Grado 1 o al valor inicial, excepto

    • Alopecia (Grado ≤2)
    • Neuropatía sensorial (Grado ≤2)
    • Linfopenia (Grado 2)
    • Otros eventos adversos que se hayan resuelto a Grado ≤2 que, según el criterio clínico del investigador, no constituyan un riesgo de seguridad para el participante.
11. Los pacientes deben mantenerse con una dosis estable o decreciente de un régimen de corticosteroides sistémicos (sin aumento durante 5 días) antes de la resonancia magnética de detección. Se permite el tratamiento con esteroides tópicos e inhalados.
12. Capacidad para tragar y retener medicamentos administrados por vía oral, incluida una suspensión líquida.
13. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del inicio del estudio. Las participantes femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y no donar óvulos del cribado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. La anticoncepción altamente eficaz se define como 1) dispositivo intrauterino, 2) abstinencia o 3) combinación de estrógeno y progesterona o implantes que solo contienen progesterona, inyectables, anticonceptivos transdérmicos o intravaginales. Los participantes masculinos también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados y no donar esperma del cribado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
14. Los pacientes no deben tener ninguna neoplasia maligna concurrente, excepto carcinoma de piel de células escamosas o basales tratado curativamente o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga. Los pacientes con otras neoplasias malignas deben estar libres de enfermedad durante >/= 2 años.
15. Esperanza de vida igual o superior a seis meses.

Criterios de exclusión:

1. Uso actual de cualquier otro agente estándar o en investigación (excepto los campos de tratamiento de tumores).
2. NF-1 concurrente conocida (neurofibromatosis tipo 1) y/o alteración relacionada con el sistema activador reticular (RAS) que se sabe que causa resistencia.
3. Tratamiento previo con cualquier disruptor del dímero de fibrosarcoma rápidamente acelerado (RAF) o inhibidor pan-RAF.
4. Hipersensibilidad conocida a plixorafenib, cobicistat o excipientes.
5. Uso actual de un medicamento prohibido (incluidos medicamentos, suplementos o alimentos a base de hierbas), como se describe en la Sección 5.6, o uso de un medicamento prohibido ≤ 7 días antes de la fecha de la cirugía.
6. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción de plixorafenib o cobicistat oral (como enfermedades ulcerativas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).

7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, entre otras, las siguientes:

   • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent ≤ 180 días antes de la fecha de inicio;
   • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (Grado > 2 de la New York Heart Association);
   • Historia o presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluida bradicardia en reposo, fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística no controlada);
   • Intervalo QT corregido (QTcF) QT corregido por frecuencia cardíaca mediante la fórmula de la raíz cúbica de Fridericia) intervalo ≥ 480 ms.
8. Historial de evento tromboembólico o cerebrovascular reciente (≤ 90 días), como ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o trombosis venosa profunda hemodinámicamente significativa (masiva o submasiva) o embolia pulmonar (TVP/EP). Nota: Los pacientes con TVP/EP que no provoquen inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que los participantes estén anticoagulados durante al menos 4 semanas. Nota: Pueden inscribirse pacientes con trombosis venosa profunda (TVP)/embolia pulmonar (EP) relacionada con catéteres permanentes u otros procedimientos.
9. Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infecciones activas o en curso o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, no son elegibles.
10. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de plixorafenib en el feto. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con plixorafenib o cobicistat, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en el estudio.
11. No hay contraindicaciones para la cirugía clínicamente indicada.
12. No hay contraindicaciones para la colocación del reservorio ventricular o la recolección de muestras biológicas.