Genomförbarhet av CSF och Plasma ctDNA i BRAF-förändrat gliom under behandling med Plixorafenib

Inklusionskriterier:

1. Histologisk diagnos av en primär tumör i centrala nervsystemet (CNS) med dokumenterad BRAF-V600E-mutation genom ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) godkänt DNA- eller RNA (ribonukleinsyra)-baserat sekvenseringstest (NGS (Next generation Sequencing) eller RNAseq). Enbart immunhistokemi är otillräckligt.
2. Patienten måste ha fått behandling med BRAF- och/eller mitogenaktiverad proteinkinaskinashämmare (MEK) tidigare.
3. Karnofsky prestandastatus ≥ 70.
4. Patienten är 18 år äldre.
5. Mätbar sjukdom med RANO2.0-kriterier på screening MRT. Leptomeningeal sjukdom tillåten.
6. Vill gärna lämna in arkivtumörprov om tillgängligt.

7. Följande intervall från tidigare behandlingar bör ha förflutit före cykel 1 dag 1:

   • 12 veckor efter avslutad strålning.
   • 12 veckor från en antivaskulär endoteltillväxtfaktorterapi (VEGF)
   • 4 veckor från en nitrosourea-kemoterapi
   • 3 veckor från en icke-nitrosourea kemoterapi
   • 2 veckor eller 5 halveringstider från eventuella prövningsmedel (ej FDA-godkända) (beroende på vilket som är kortast)
   • 2 veckor från administrering av ett icke-cytotoxiskt, FDA-godkänt medel (t.ex. erlotinib, hydroxiklorokin, dabrafenib, etc.)

8. Patienter måste ha följande organ- och märgfunktion:

   • Absolut antal neutrofiler >1 000/mikroliter (mcL)
   • Blodplättar >100 000/mcL
   • Hemoglobin > 9 g/dL
   • Totalt bilirubin </= 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) ELLER total bilirubin >1,5 × ULN med direkt bilirubin <1,5 × ULN
   • (aspartataminotransferas (AST) och alanintransaminas (ALT) </= 2,5 x institutionell ULN
   • protrombintid (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x institutionell ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 x institutionell ULN ELLER Kreatininclearance (Cockcroft-Gault Formula) > 50 ml/min/1,73m2
9. Patienten måste kunna lämna skriftligt informerat samtycke.

10. Alla biverkningar relaterade till tidigare behandlingar (kemoterapi; strålbehandling; kirurgi) måste ha försvunnit till grad 1 eller baslinje utom för

    • Alopeci (grad ≤2)
    • Sensorisk neuropati (grad ≤2)
    • Lymfopeni (grad 2)
    • Andra biverkningar som har försvunnit till Grad ≤2 som, enligt utredarens kliniska bedömning, inte utgör en säkerhetsrisk för deltagaren.
11. Patienterna måste hållas på en stabil eller minskande dos av systemisk kortikosteroidbehandling (ingen ökning under 5 dagar) före screening MRT. Topikal och inhalerad steroidbehandling är tillåten.
12. Förmåga att svälja och behålla oralt administrerade läkemedel, inklusive en flytande suspension.
13. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest innan studiestart. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel och att inte donera ägg från screening till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Mycket effektiv preventivmedel definieras som 1) intrauterin enhet, 2) abstinens eller 3) kombinerat östrogen och progesteron eller progesteron som endast innehåller implantat, injicerbara medel, transdermala eller intravaginala preventivmedel. Manliga deltagare måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel och att inte donera spermier från screening förrän 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
14. Patienter får inte ha någon samtidig malignitet förutom kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen, bröstet eller urinblåsan. Patienter med andra maligniteter måste vara sjukdomsfria i >/=2 år.
15. Förväntad livslängd lika med eller större än sex månader.

Uteslutningskriterier:

1. Aktuell användning av andra standard- eller undersökningsmedel (förutom tumörbehandlingsfält).
2. Känd samtidig förekommande NF-1 (Neurofibromatosis typ 1) och/eller retikulärt aktiverande system (RAS)-relaterad förändring som är känd för att orsaka resistens.
3. Tidigare behandling med någon snabbt accelererad fibrosarkom (RAF) dimer störande eller pan-RAF-hämmare.
4. Känd överkänslighet mot plixorafenib, kobicistat eller hjälpämnen.
5. Aktuell användning av ett förbjudet läkemedel (inklusive växtbaserade läkemedel, kosttillskott eller livsmedel), som beskrivs i avsnitt 5.6, eller användning av ett förbjudet läkemedel ≤ 7 dagar före operationsdatum.
6. Nedsatt mag-tarmfunktion eller sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oralt plixorafenib eller kobicistat (såsom ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).

7. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive men inte begränsat till följande:

   • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt eller instabil angina), kranskärlsbypass-transplantation, kranskärlsplastik eller stentning ≤ 180 dagar före startdatum;
   • Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association Grade > 2);
   • Anamnes eller förekomst av kliniskt signifikanta hjärtarytmier (inklusive vilobradykardi, okontrollerat förmaksflimmer eller okontrollerad paroxysmal supraventrikulär takykardi);
   • Korrigerat QT-intervall (QTcF) QT-korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias kubrotsformel) intervall ≥ 480 ms.
8. Anamnes med nyligen (≤ 90 dagar) tromboembolisk eller cerebrovaskulär händelse såsom övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka eller hemodynamiskt signifikant (massiv eller submassiv) djup ventrombos eller lungemboli (DVT/PE). Obs: Patienter med DVT/PE som inte resulterar i hemodynamisk instabilitet kan registreras så länge som deltagarna är antikoagulerade i minst 4 veckor. Obs: Patienter med djup ventrombos (DVT)/lungemboli (PE) relaterad till innestående katetrar eller andra procedurer kan registreras.
9. Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, är inte berättigade.
10. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekterna av plixorafenib på ett foster är okända. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med plixorafenib eller kobicistat, bör amning avbrytas om modern behandlas i studien.
11. Ingen kontraindikation för kliniskt indicerad operation.
12. Ingen kontraindikation mot ventrikulär reservoarplacering eller bioprovtagning.