Faisabilité du LCR et de l'ADNc plasmatique dans le gliome altéré par BRAF pendant le traitement par le plixorafenib

Critères d'intégration :

1. Diagnostic histologique d'une tumeur primitive du système nerveux central (SNC) avec mutation BRAF-V600E documentée par un test de séquençage basé sur l'ADN ou l'ARN (acide ribonucléique) approuvé par Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) (NGS (séquençage de nouvelle génération) ou RNAseq). L'immunohistochimie seule est insuffisante.
2. Le patient doit avoir reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF et/ou de protéine kinase kinase (MEK) activé par un mitogène.
3. Indice de performance de Karnofsky ≥ 70.
4. Le patient est âgé de 18 ans ou plus.
5. Maladie mesurable selon les critères RANO2.0 sur IRM de dépistage. Maladie leptoméningée autorisée.
6. Disposé à soumettre un échantillon de tumeur archivé si disponible.

7. Les intervalles suivants des traitements précédents devraient s'être écoulés avant le cycle 1, jour 1 :

   • 12 semaines à compter de la fin de la radiothérapie.
   • 12 semaines après une thérapie anti-facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF)
   • 4 semaines après une chimiothérapie à la nitrosourée
   • 3 semaines après une chimiothérapie sans nitrosourée
   • 2 semaines ou 5 demi-vies pour tout agent expérimental (non approuvé par la FDA) (la valeur la plus courte étant retenue)
   • 2 semaines après l'administration d'un agent non cytotoxique approuvé par la FDA (par exemple, erlotinib, hydroxychloroquine, dabrafenib, etc.)

8. Les patients doivent avoir les fonctions organiques et médullaires suivantes :

   • Nombre absolu de neutrophiles > 1 000/microlitre (mcL)
   • Plaquettes > 100 000/mcL
   • Hémoglobine > 9 g/dL
   • Bilirubine totale </= 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) OU bilirubine totale > 1,5 × LSN avec bilirubine directe < 1,5 × LSN
   • (aspartate aminotransférase (AST) et alanine transaminase (ALT) </= 2,5 x LSN institutionnelle
   • temps de prothrombine (PT) ou temps de céphaline partielle (PTT) < 1,5 x LSN de l'établissement
   • Créatinine ≤ 1,5 x LSN institutionnelle OU Clairance de la créatinine (formule Cockcroft-Gault) > 50 ml/min/1,73 m2
9. Le patient doit être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit.

10. Tous les événements indésirables liés à des traitements antérieurs (chimiothérapie ; radiothérapie ; chirurgie) doivent être passés au grade 1 ou à l'inclusion, à l'exception des

    • Alopécie (grade ≤2)
    • Neuropathie sensorielle (grade ≤ 2)
    • Lymphopénie (grade 2)
    • Autres événements indésirables résolus à un grade ≤ 2 qui, selon le jugement clinique de l'investigateur, ne constituent pas un risque pour la sécurité du participant.
11. Les patients doivent être maintenus sous une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes systémiques (pas d'augmentation pendant 5 jours) avant le dépistage par IRM. Le traitement aux stéroïdes topiques et inhalés est autorisé.
12. Capacité à avaler et à retenir des médicaments administrés par voie orale, y compris une suspension liquide.
13. Les participantes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif avant le début de l'étude. Les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace et de ne pas donner d'ovules issus du dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Une contraception hautement efficace est définie comme 1) un dispositif intra-utérin, 2) l'abstinence ou 3) une combinaison d'œstrogène et de progestérone ou de progestérone contenant uniquement des implants, des injectables, des contraceptifs transdermiques ou intravaginaux. Les participants masculins doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate et de ne pas donner de sperme provenant du dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
14. Les patients ne doivent présenter aucune tumeur maligne concomitante, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou de la vessie. Les patients atteints d'autres tumeurs malignes doivent être indemnes de maladie pendant >/= 2 ans.
15. Espérance de vie égale ou supérieure à six mois.

Critères d'exclusion :

1. Utilisation actuelle de tout autre agent standard ou expérimental (à l'exception des domaines de traitement des tumeurs).
2. Altération concomitante connue du NF-1 (neurofibromatose de type 1) et/ou du système d'activation réticulaire (RAS) connue pour provoquer une résistance.
3. Traitement préalable avec tout perturbateur dimère du fibrosarcome à accélération rapide (RAF) ou inhibiteur pan-RAF.
4. Hypersensibilité connue au plixorafenib, au cobicistat ou aux excipients.
5. Utilisation actuelle d'un médicament interdit (y compris les médicaments à base de plantes, les suppléments ou les aliments), comme décrit dans la section 5.6, ou utilisation d'un médicament interdit ≤ 7 jours avant la date de l'intervention chirurgicale.
6. Insuffisance de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du plixorafenib ou du cobicistat par voie orale (telles que maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).

7. Maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, notamment les suivantes :

   • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), pontage aorto-coronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent ≤ 180 jours avant la date de début ;
   • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (New York Heart Association Grade > 2) ;
   • Antécédents ou présence d'arythmies cardiaques cliniquement significatives (y compris bradycardie au repos, fibrillation auriculaire incontrôlée ou tachycardie supraventriculaire paroxystique incontrôlée) ;
   • Intervalle QT corrigé (QTcF) Intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque par la formule de la racine cubique de Fridericia) ≥ 480 ms.
8. Antécédents d'événement thromboembolique ou cérébrovasculaire récent (≤ 90 jours) tel qu'un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral ou une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire (TVP/EP) hémodynamiquement significative (massive ou sous-massive). Remarque : les patients atteints de TVP/EP qui n'entraînent pas d'instabilité hémodynamique peuvent s'inscrire à condition que les participants soient anticoagulés pendant au moins 4 semaines. Remarque : les patients présentant une thrombose veineuse profonde (TVP)/une embolie pulmonaire (EP) liée à des cathéters à demeure ou à d'autres procédures peuvent s'inscrire.
9. Les patients atteints d'une maladie intercurrente incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, ne sont pas éligibles.
10. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets du plixorafenib sur le fœtus sont inconnus. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par plixorafenib ou cobicistat, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de l'étude.
11. Aucune contre-indication à la chirurgie cliniquement indiquée.
12. Aucune contre-indication à la mise en place d'un réservoir ventriculaire ou au prélèvement d'échantillons biologiques.