Proveditelnost CSF a plazmatické ctDNA u gliomu změněného BRAF během léčby plixorafenibem

Kritéria zahrnutí:

1. Histologická diagnostika primárního nádoru centrálního nervového systému (CNS) s dokumentovanou mutací BRAF-V600E sekvenačním testem založeným na DNA nebo RNA (ribonukleové kyselině) (NGS (Next generation sequencing) nebo RNAseq schváleným CLIA (Clinical Laboratory Improvement Accessories). Samotná imunohistochemie nestačí.
2. Pacient musí mít předchozí léčbu BRAF a/nebo mitogenem aktivovanou proteinkinázou (MEK) inhibitorem.
3. Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 70.
4. Pacient je starší 18 let.
5. Měřitelné onemocnění podle kritérií RANO2.0 na screeningové MRI. Leptomeningeální onemocnění povoleno.
6. Ochotný předložit archivní vzorek nádoru, pokud je k dispozici.

7. Před cyklem 1 den 1 by měly uplynout následující intervaly od předchozích ošetření:

   • 12 týdnů od ukončení ozařování.
   • 12 týdnů od terapie antivaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF)
   • 4 týdny po chemoterapii nitrosomočovinou
   • 3 týdny po chemoterapii bez nitrosomočoviny
   • 2 týdny nebo 5 poločasů od jakýchkoliv zkoumaných (neschválených FDA) látek (podle toho, co je kratší)
   • 2 týdny od podání necytotoxické látky schválené FDA (např. erlotinib, hydroxychlorochin, dabrafenib atd.)

8. Pacienti musí mít následující funkce orgánů a kostní dřeně:

   • Absolutní počet neutrofilů > 1 000/mikrolitr (mcL)
   • Krevní destičky >100 000/mcl
   • Hemoglobin > 9 g/dl
   • Celkový bilirubin </= 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) NEBO celkový bilirubin >1,5 x ULN s přímým bilirubinem <1,5 x ULN
   • (aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) </= 2,5 x institucionální ULN
   • protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x ústavní ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN NEBO clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) > 50 ml/min/1,73 m2
9. Pacient musí být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.

10. Všechny nežádoucí příhody související s předchozí terapií (chemoterapie; radioterapie; chirurgický zákrok) musí vymizet na stupeň 1 nebo výchozí stav s výjimkou

    • Alopecie (stupeň ≤2)
    • Senzorická neuropatie (stupeň ≤2)
    • Lymfopenie (2. stupeň)
    • Jiné nežádoucí příhody, které ustoupily do stupně ≤2, které podle klinického úsudku zkoušejícího nepředstavují pro účastníka bezpečnostní riziko.
11. Pacienti musí být před screeningem MRI udržováni na stabilní nebo klesající dávce systémových kortikosteroidů (žádné zvýšení po dobu 5 dnů). Topická a inhalační léčba steroidy je povolena.
12. Schopnost polykat a uchovávat perorálně podávané léky, včetně tekuté suspenze.
13. Účastnice ve fertilním věku musí mít před zahájením studie negativní těhotenský test v séru. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce a s nedarováním vajíček od screeningu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Vysoce účinná antikoncepce je definována jako 1) nitroděložní tělísko, 2) abstinence nebo 3) kombinované implantáty obsahující estrogen a progesteron nebo pouze progesteron, injekční, transdermální nebo intravaginální antikoncepce. Mužští účastníci musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce a nedarováním spermatu ze screeningu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
14. Pacienti nesmí mít žádné souběžné zhoubné bujení kromě kurativního léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře. Pacienti s jinými malignitami musí být bez onemocnění po dobu >/= 2 let.
15. Očekávaná délka života rovná nebo delší než šest měsíců.

Kritéria vyloučení:

1. Současné použití jakýchkoli jiných standardních nebo zkoumaných činidel (kromě oblastí léčby nádorů).
2. Známé souběžně se vyskytující změny související s NF-1 (Neurofibromatóza typu 1) a/nebo retikulárním aktivačním systémem (RAS), o nichž je známo, že způsobují rezistenci.
3. Předchozí léčba jakýmkoli dimerovým disruptorem rychle akcelerovaného fibrosarkomu (RAF) nebo pan-RAF inhibitorem.
4. Známá hypersenzitivita na plixorafenib, kobicistat nebo pomocné látky.
5. Současné užívání zakázaných léků (včetně rostlinných léků, doplňků nebo potravin), jak je popsáno v části 5.6, nebo užívání zakázaných léků ≤ 7 dní před datem operace.
6. Porucha gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci perorálního plixorafenibu nebo kobicistatu (jako jsou ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).

7. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení na následující:

   • Akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), aortokoronární bypass, koronární angioplastika nebo stentování ≤ 180 dní před datem zahájení;
   • městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association stupeň > 2);
   • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných srdečních arytmií (včetně klidové bradykardie, nekontrolované fibrilace síní nebo nekontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie);
   • Korigovaný QT interval (QTcF) QT korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce odmocniny) interval ≥ 480 ms.
8. Nedávná (≤ 90 dní) tromboembolická nebo cerebrovaskulární příhoda, jako je tranzitorní ischemická ataka, cerebrovaskulární příhoda nebo hemodynamicky významná (masivní nebo submasivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie (DVT/PE) v anamnéze. Poznámka: Pacienti s DVT/PE, která nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud jsou účastníci antikoagulováni po dobu alespoň 4 týdnů. Poznámka: Zapsat se mohou pacienti s hlubokou žilní trombózou (DVT)/plicní embolií (PE) související se zavedenými katetry nebo jinými postupy.
9. Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie, nejsou způsobilí.
10. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky plixorafenibu na plod nejsou známy. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky plixorafenibem nebo kobicistatem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ve studii.
11. Žádná kontraindikace ke klinicky indikované operaci.
12. Žádná kontraindikace umístění komorového rezervoáru nebo odběru biovzorku.