第3世代EGFR-TKIによる疾患進行後のEGFR変異進行性NSCLCに対する高用量フルモネルチニブまたは化学療法との併用

包含基準:

• 局所進行性または転移性の非小細胞肺がん。
• 組織学的または血液学的に確認されたEGFR感受性変異。
• 第一選択の第3世代EGFR-TKI単独療法後に他の全身療法を行わずに放射線学的進行が生じた。 患者は進行前にオシメルチニブまたはアルモネルチニブを少なくとも3か月間投与され、無作為化の8日前に中止された。進行前にフルモネルチニブを受けた患者は寛解を達成するか、少なくとも6か月間持続した臨床利益を達成した（進行は最後の治療後6か月以内または6か月未満で発生した）ネオアジュバント/アジュバントとしての第 3 世代 EGFR-TKI、EGFR-TKI が第一選択治療とみなされる場合の用量)。以前に術前補助療法または補助療法として化学療法または免疫療法を受けた患者は、最後の治療から6か月以上経過して転移性/再発性疾患と診断され、第3世代EGFR-TKI療法後にX線検査で進行が認められた場合に含めることができる。
• 患者には、RECIST 1.1に従って、スクリーニング期間中に以前に放射線照射または生検が行われていない、正確に測定可能な病変が少なくとも1つある。 患者に測定可能な病変が 1 つだけある場合、病変の検出に対する影響が限定的であると研究者が評価した場合、病変の組織生検は許可されますが、組織生検後に病変のベースライン画像処理を実行する必要があります。
• 年齢 18 歳以上。
• ECOG 0-1 であり、登録の 2 週間前に悪化していなかった。
• 平均余命 12 週間以上。
• 生殖年齢の女性患者は、最初の投薬前 7 日以内に血液妊娠検査を受けなければならず、その結果は陰性でした。不妊の女性は妊娠検査や避妊を避けることができます。
• 研究プロトコルに従うことができる。
• 患者自身が自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名しました。

除外基準:

1. 腫瘍が組織学または細胞学により、小細胞肺癌、神経内分泌癌、癌肉腫成分または扁平上皮癌成分を10%を超えて合併していることが確認される。
2. 既知の薬物療法を伴うドライバー遺伝子変異は他にもあります (MET 増幅、RET 融合、BRAF V600E 変異など)。
3. 研究薬および/またはその賦形剤に対するアレルギーが知られているか、その疑いがある。

4. 以下のいずれかによる治療：

   • -初回投与前に第3世代EGFR-TKI以外の全身抗腫瘍療法（臨床研究における抗腫瘍薬を含む）を受けており、マイトマイシンCやニトロソウレアなどの顕著な遅延毒性を有する細胞傷害性薬剤を投与前6週間以内に投与されている。最初の投与量。
   • -初回投与前2週間以内に、非特異的免疫調節剤（インターフェロン、IL-2を含むがこれらに限定されない）、漢方薬または抗腫瘍適応として承認された漢方薬製剤を投与された。
   • -初回治験薬投与前の7日以内に強力なシトクロムP450 3A4酵素阻害剤（CYP3A4）または強力な誘導剤の投与を受けた、または治験期間中にこれらの薬剤による継続治療が必要な患者。
   • 初回投与前の6か月以内に30Gyを超える胸部放射線療法。初回投与前の4週間以内に30Gyを超える非胸部（中枢神経系を除く）放射線療法。 -初回投与前2週間以内に30Gy以下の緩和放射線療法を受けている。
   • 胸腔内灌流を受けた患者は、胸水が安定してから 28 日以上経過するまで入院しなかった。
   • 治験薬の初回投与後28日以内に大手術を行った患者;
   • QTc延長のリスクまたはトルサード心室頻拍イベントのリスクを高める何らかの要因を有し、調査期間中にこれらの薬剤を継続的に服用している患者。
5. 以前の抗腫瘍療法に関連する毒性は、脱毛または化学療法誘発性の CTCAE クラス 2 未満の末梢神経毒性を除き、CTCAE クラス 1 未満に戻りませんでした。
6. 脊髄圧迫または症候性の中枢神経系 (CNS) 転移がある。無症状で安定しており、最初の治験薬投与前に14日以上ステロイド治療を必要としない患者は除外された。 局所CNS転移放射線療法を受けた患者は、放射線療法終了後、かつCNS転移症状が14日以上安定した後にのみ登録できる。
7. -過去5年以内に他の悪性腫瘍を患っている、または他の悪性腫瘍の病歴がある。ただし、3年以上効果的に制御されている皮膚基底細胞癌、上皮内子宮頸癌および上皮内乳管癌を除く。
8. -十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、回腸炎などの最近活動性の消化性疾患、腸穿孔、腸瘻、または治験責任医師の処方による胃腸出血または穿孔を引き起こす可能性のあるその他の状態。 -治験責任医師が判断した、難治性の悪心および嘔吐、慢性胃腸疾患、治験薬の嚥下不能、または以前の大腸切除術;
9. 制御されていない高血圧、糖尿病、活動性出血などの重度または制御されていない全身疾患の証拠、B型肝炎（B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性およびHBV-DNA≧500、IU/mL以上の検出下限を含む活動性感染症） ）、C型肝炎（検出下限を超えるC型肝炎抗体およびHCV-RNA陽性）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）（感染症に対して静脈内治療を受けている患者を含む）。
10. 過去または現在の間質性肺疾患（ILD）、またはスクリーニング中の画像検査で除外できなかったILDの疑いがある。
11. 臨床的に重度の肺損傷を引き起こす肺合併症には以下が含まれますが、これらに限定されません： 重篤な基礎疾患（例：初回投与前 3 か月以内に診断された肺塞栓症、重度の喘息、重度の慢性閉塞性肺疾患、拘束性肺疾患、等）ｂ． 肺に関与する可能性のある自己免疫疾患、結合組織疾患、または炎症性疾患（関節リウマチ、シェーグレン症候群、サルコイドーシスなど）、および研究者が間質性肺炎の発症リスクを高める可能性があると判断したその他の症状がある場合、
12. 既知の角膜損傷の証拠。
13. 最初の治験薬の投与前 28 日以内の検査により、適切な骨髄予備能または臓器機能の欠如が判明した。

14. どのような状態であっても、次の心臓基準を満たします。

    • 平均安静時補正 QT 間隔 (QTc) > 470 ミリ秒。スクリーニングクリニック ECG 機械由来の QTc 値を使用して、3 回の ECG から取得。
    • 安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常（例：完全な左脚ブロック、第3度心臓ブロック、第2度心臓ブロック）；
    • QTc延長のリスクまたは不整脈事象のリスクを高める要因（心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または一親等血縁者または付随する者の40歳未満の原因不明の突然死など） QT間隔を延長することが知られている薬。
    • 心エコー検査：LVEF<50%、過去6か月以内に心筋梗塞、重度または不安定狭心症、冠動脈バイパス手術の病歴、またはNYHAレベル2以上の心不全；
15. 研究の規制、制約、要件を遵守できない可能性が高い患者など、研究者が研究に参加できないと判断した患者。または調査官の裁量によるその他の状況。
16. 妊娠中または授乳中。