EGFR突变晚期NSCLC第三代EGFR-TKI疾病进展后大剂量呋莫替尼或联合化疗

纳入标准：

• 局部晚期或转移性非小细胞肺癌；
• 组织学或血液学证实的EGFR敏感突变；
• 一线第三代 EGFR-TKI 单药治疗后未进行任何其他后续全身治疗后出现放射学进展。 患者在进展前至少 3 个月接受奥西替尼或阿莫替尼治疗，并在随机分组前 8 天停药；患者在进展前接受弗莫替尼治疗，获得缓解或持续临床获益至少 6 个月（进展发生在最后一次治疗期间或之后 6 个月内）第三代EGFR-TKI作为新辅助/辅助治疗时的剂量（EGFR-TKI被视为一线治疗）；既往接受过化疗或免疫治疗作为新辅助或辅助治疗的患者，如果在最后一次治疗后6个月以上诊断出转移/复发性疾病，并且在第三代EGFR-TKI治疗后出现影像学进展；
• 根据 RECIST 1.1，患者至少有一个可精确测量的病变，且在筛选期间之前未曾接受过照射或活检； 如果患者有且只有一个可测量的病灶，且研究者评估对病灶检测的影响有限，则允许对病灶进行组织活检，但应在组织活检后进行病灶的基线成像；
• 年龄≥18岁；
• ECOG 0-1 并且入组前 2 周没有恶化；
• 预期寿命≥12周；
• 育龄女性患者首次用药前7天内必须进行血妊娠试验且结果为阴性；不孕女性可以避免妊娠试验和避孕。
• 能够遵守学习协议；
• 患者本人自愿参与并签署知情同意书。

排除标准：

1. 经组织学或细胞学证实肿瘤并发小细胞肺癌、神经内分泌癌、癌肉瘤成分或鳞状细胞癌成分超过10%；
2. 已知药物治疗存在其他驱动基因突变（如MET扩增、RET融合、BRAF V600E突变等）；
3. 已知或怀疑对研究药物和/或其赋形剂过敏；

4. 采用以下任一方法进行治疗：

   • 首次给药前接受过除第三代EGFR-TKI以外的任何全身抗肿瘤治疗（包括临床研究中的抗肿瘤药物），且给药前6周内接受过具有明显迟发毒性的细胞毒药物，如丝裂霉素C和亚硝基脲类药物第一剂；
   • 首次给药前2周内曾接受过非特异性免疫调节剂（包括但不限于干扰素、IL-2）、中药或批准用于抗肿瘤适应症的中药制剂；
   • 在初始研究药物给药前7天内接受过强效细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）抑制剂或强效诱导剂，或在研究期间需要继续使用这些药物治疗；
   • 初次给药前 6 个月内胸部放射治疗 > 30 Gy；初次给药前4周内接受过>30 Gy的非胸部（中枢神经系统除外）放射治疗；首次给药前2周内接受过≤30Gy的姑息性放疗；
   • 接受胸腔灌注的患者需在胸腔积液稳定28天或更长时间后才入院；
   • 首次服用研究药物后 28 天内进行过重大手术；
   • 存在任何增加 QTc 延长风险或扭转型室性心动过速事件风险因素且在调查期间持续服用这些药物的患者；
5. 与既往抗肿瘤治疗相关的毒性未恢复至≤CTCAE 1级，脱发或化疗引起的≤CTCAE 2级周围神经毒性除外；
6. 存在脊髓受压或有症状的中枢神经系统（CNS）转移；首次研究药物给药前 14 天或更长时间无症状、稳定且不需要类固醇治疗的患者被排除在外。 接受过局部CNS转移放疗的患者，放疗结束且CNS转移症状稳定14天及以上方可入组；
7. 近5年内患有其他恶性肿瘤或有除皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌以外的其他恶性肿瘤病史，且已得到有效控制3年以上；
8. 近期活动性消化道疾病，如十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、回肠炎等，肠穿孔、肠瘘或研究者规定的其他可能导致消化道出血或穿孔的情况；难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽研究药物或先前进行过大肠切除（由研究者确定）；
9. 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压、糖尿病和活动性出血、乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且 HBV-DNA≥500 活动性感染，包括 IU/mL 或高于检测下限） ）、丙型肝炎（丙型肝炎抗体阳性且HCV-RNA高于检测下限）和人类免疫缺陷病毒（HIV）（包括任何因感染而接受静脉注射治疗的患者）；
10. 既往或当前患有间质性肺疾病（ILD）或筛查时影像学检查无法排除的疑似ILD；
11. 导致临床严重肺损伤的肺部并发症包括但不限于：任何严重的潜在肺部疾病（例如，首次给药前 3 个月内诊断出的肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺病、限制性肺病、等）b． 任何可能累及肺部的自身免疫性疾病、结缔组织疾病或炎症性疾病（例如类风湿性关节炎、干燥综合征和结节病），以及研究者确定可能增加发生间质性肺炎风险的其他病症；
12. 任何已知角膜损伤的证据；
13. 给予第一种研究药物前28天内检查发现缺乏足够的骨髓储备或器官功能；

14. 任何病症均符合以下心脏标准：

    • 平均静息校正 QT 间期 (QTc)>470 毫秒，使用筛查诊所 ECG 机器得出的 QTc 值从 3 次心电图获得。
    • 任何临床上重要的静息心电图节律、传导或形态异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞；
    • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下不明原因猝死或任何伴随疾病已知可延长 QT 间期的药物。
    • 超声心动图检查：LVEF<50%，近6个月内有心肌梗死史、严重或不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥手术史或心功能不全≥NYHA 2级；
15. 研究者确定无法参加研究的患者，例如极有可能不遵守研究规定、限制和要求的患者；或研究者自行判断的其他情况；
16. 怀孕或哺乳。