Furmonertinib ad alte dosi o in combinazione con chemioterapia nel NSCLC avanzato con mutazione di EGFR dopo progressione della malattia su EGFR-TKI di terza generazione

Criteri di inclusione:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico;
• Mutazioni sensibili all'EGFR confermate istologicamente o ematologicamente;
• Progressione radiologica sviluppata dopo monoterapia di prima linea con EGFR-TKI di terza generazione senza altra terapia sistemica successiva. I pazienti hanno ricevuto Osimertinib o Almonertinib per almeno 3 mesi prima della progressione e hanno interrotto il trattamento 8 giorni prima della randomizzazione, i pazienti hanno ricevuto Furmonertinib prima della progressione hanno raggiunto la remissione o un beneficio clinico prolungato per almeno 6 mesi (la progressione si è verificata durante o < 6 mesi dopo l'ultima dose quando l’EGFR-TKI di terza generazione come neoadiuvante/adiuvante (EGFR-TKI è considerato come trattamento di prima linea); I pazienti che avevano precedentemente ricevuto chemioterapia o immunoterapia come terapia neoadiuvante o adiuvante potevano essere inclusi se avevano una malattia metastatica/recidivante diagnosticata più di 6 mesi dopo l'ultimo trattamento e avevano progressione radiografica dopo la terapia EGFR-TKI di terza generazione;
• Il paziente ha almeno una lesione accuratamente misurabile che non è stata precedentemente irradiata o sottoposta a biopsia durante il periodo di screening, secondo RECIST 1.1; Se il paziente ha una e una sola lesione misurabile, la biopsia tissutale della lesione è consentita se lo sperimentatore valuta che abbia un impatto limitato sul rilevamento della lesione, ma l'imaging di base della lesione deve essere eseguito dopo la biopsia tissutale;
• Età ≥18 anni;
• ECOG 0-1 e non era peggiorato 2 settimane prima dell'arruolamento;
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane;
• Le pazienti di sesso femminile in età riproduttiva devono sottoporsi a un test di gravidanza sul sangue entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco e risulta negativo; Le donne infertili possono evitare i test di gravidanza e la contraccezione.;
• In grado di rispettare i protocolli di studio;
• Il paziente stesso ha partecipato volontariamente e ha firmato il consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. L'istologia o la citologia confermano che il tumore è complicato da cancro polmonare a piccole cellule, carcinoma neuroendocrino, componente di carcinosarcoma o componente di carcinoma a cellule squamose superiore al 10%;
2. Esistono altre mutazioni del gene driver con terapia farmacologica nota (come amplificazione MET, fusione RET, mutazione BRAF V600E, ecc.);
3. L'allergia al farmaco in studio e/o ai suoi eccipienti è nota o sospetta;

4. Trattamento con uno dei seguenti:

   • Ha ricevuto qualsiasi terapia antitumorale sistemica diversa dall'EGFR-TKI di terza generazione (compresi i farmaci antitumorali nella ricerca clinica) prima della prima dose e ha ricevuto farmaci citotossici con significativa tossicità ritardata, come mitomicina C e nitrosouree, entro 6 settimane prima la prima dose;
   • Ricevuto immunomodulatori non specifici (incluso ma non limitato a interferone, IL-2), medicina cinese o preparati di medicina cinese approvati per indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale;
   • Hanno ricevuto un potente inibitore dell'enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o un potente induttore nei 7 giorni precedenti la somministrazione iniziale del farmaco in studio o che necessitano di un trattamento continuato con questi farmaci durante il periodo di studio;
   • Radioterapia del torace > 30 Gy entro 6 mesi prima della dose iniziale; Radioterapia non toracica (ad eccezione del sistema nervoso centrale) >30 Gy nelle 4 settimane precedenti la somministrazione iniziale; Ricevere radioterapia palliativa ≤30Gy entro 2 settimane prima della prima dose;
   • La perfusione intrapleurica ricevuta non è stata ricoverata fino a 28 giorni o più dopo che il liquido pleurico si era stabilizzato;
   • Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio;
   • Pazienti con fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di evento di tachicardia ventricolare da torsione che assumono continuamente questi farmaci durante il periodo di studio;
5. La tossicità associata alla precedente terapia antitumorale non è tornata a ≤ Classe 1 CTCAE, ad eccezione della perdita di capelli o della neurotossicità periferica ≤ Classe 2 CTCAE indotta dalla chemioterapia;
6. È presente compressione del midollo spinale o metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC); Sono stati esclusi i pazienti asintomatici, stabili e che non necessitavano di trattamento steroideo per 14 giorni o più prima della prima somministrazione del farmaco in studio. I pazienti che avevano ricevuto radioterapia locale per metastasi al SNC potevano essere arruolati solo dopo la fine della radioterapia e i sintomi delle metastasi al SNC erano rimasti stabili per 14 giorni o più;
7. - Presentare altri tumori maligni negli ultimi 5 anni o avere una storia di altri tumori maligni, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma cervicale in situ e del carcinoma duttale mammario in situ, che sono stati efficacemente controllati per più di 3 anni;
8. Recenti malattie peptiche attive, come ulcera duodenale, colite ulcerosa, ileite, ecc., perforazione intestinale, fistola intestinale o altre condizioni che possono portare a sanguinamento o perforazione gastrointestinale come prescritto dallo sperimentatore; Nausea e vomito refrattari, malattia gastrointestinale cronica, incapacità di deglutire i farmaci in studio o precedente resezione intestinale maggiore, come determinato dallo sperimentatore;
9. Evidenza di qualsiasi malattia sistemica grave o non controllata, inclusa ipertensione non controllata, diabete e sanguinamento attivo, epatite B (antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo e HBV-DNA ≥ 500 Infezioni attive comprese UI/mL o superiori al limite inferiore di rilevamento ）, epatite C (positivo per anticorpi dell'epatite C e HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento) e virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (incluso qualsiasi paziente che riceve un trattamento endovenoso per l'infezione);
10. Malattia polmonare interstiziale (ILD) passata o attuale o sospetta ILD che non può essere esclusa mediante esame di imaging durante lo screening;
11. Le complicanze polmonari che determinano un danno polmonare clinicamente grave includono, ma non sono limitate a quanto segue: Qualsiasi grave malattia polmonare sottostante (ad esempio, embolia polmonare diagnosticata entro 3 mesi prima della prima somministrazione, asma grave, grave malattia polmonare ostruttiva cronica, malattia polmonare restrittiva, ecc.) b. Qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria che possa coinvolgere i polmoni (come l'artrite reumatoide, la sindrome di Sjogren e la sarcoidosi) e altre condizioni che lo sperimentatore determina possano aumentare il rischio di sviluppare polmonite interstiziale;
12. Qualsiasi evidenza di lesione corneale nota;
13. L'esame effettuato nei 28 giorni precedenti la somministrazione del primo farmaco sperimentale ha rivelato una mancanza di un'adeguata riserva di midollo osseo o di funzione d'organo;

14. Qualsiasi condizione soddisfa i seguenti standard cardiaci:

    • Intervallo QT corretto medio a riposo (QTc)>470 msec, ottenuto da 3 ECG, utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina dell'ECG clinico di screening.
    • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado;
    • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi concomitante farmaci noti per prolungare l’intervallo QT.
    • Esame ecocardiografico: LVEF <50%, storia di infarto miocardico, angina pectoris grave o instabile, intervento di bypass aortocoronarico o insufficienza cardiaca ≥ livello NYHA 2 negli ultimi 6 mesi；
15. Pazienti che lo sperimentatore ritiene non in grado di partecipare allo studio, come i pazienti con un'alta probabilità di non rispettare le normative, i vincoli e i requisiti dello studio; O altre circostanze a discrezione dell'investigatore;
16. Gravidanza o allattamento.