Högdos Furmonertinib eller kombinerat med kemoterapi vid EGFR-mutant avancerad NSCLC efter sjukdomsprogression på tredje generationens EGFR-TKI

Inklusionskriterier:

• Lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer;
• Histologiskt eller hematologiskt bekräftade EGFR-känsliga mutationer;
• Utvecklad radiologisk progression efter första linjens tredje generationens EGFR-TKI monoterapi utan någon annan efterföljande systemisk terapi. Patienter fick Osimertinib eller Almonertinib i minst 3 månader före progression och avbröts 8 dagar före randomisering, patienter som fick Furmonertinib före progress uppnådde remission eller bibehållen klinisk nytta i minst 6 månader (progression inträffade under eller <6 månader efter den senaste dos när tredje generationens EGFR-TKI som neoadjuvans/adjuvans, EGFR-TKI anses vara förstahandsbehandling); Patienter som tidigare fått kemoterapi eller immunterapi som neoadjuvant eller adjuvant terapi kunde inkluderas om de hade metastaserad/återkommande sjukdom diagnostiserad mer än 6 månader efter den senaste behandlingen och hade röntgenprogression efter tredje generationens EGFR-TKI-behandling;
• Patienten har minst en noggrant mätbar lesion som inte tidigare har bestrålats eller biopsierats under screeningsperioden, enligt RECIST 1.1; Om patienten har en och endast en mätbar lesion, är vävnadsbiopsi av lesionen tillåten om utredaren bedömer har begränsad inverkan på lesionsdetektering, men baslinjeavbildning av lesionen bör utföras efter vävnadsbiopsi;
• Ålder ≥18 år gammal;
• ECOG 0-1 och hade inte försämrats 2 veckor före inskrivningen;
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor;
• Kvinnliga patienter i reproduktiv ålder måste ha ett blodgraviditetstest inom 7 dagar före den första medicineringen och det är negativt; Infertila kvinnor kan undvika graviditetstester och preventivmedel.;
• Kunna följa studieprotokoll;
• Patienten själv deltog frivilligt och undertecknade det informerade samtycket.

Uteslutningskriterier:

1. Tumören bekräftas genom histologi eller cytologi vara komplicerad med småcellig lungcancer, neuroendokrint karcinom, karcinosarkomkomponent eller skivepitelcancerkomponent som överstiger 10 %;
2. Det finns andra drivgenmutationer med känd läkemedelsbehandling (såsom MET-amplifiering, RET-fusion, BRAF V600E-mutation, etc.);
3. Allergi mot studieläkemedlet och/eller dess hjälpämnen är känd eller misstänkt;

4. Behandling med något av följande:

   • Fick annan systemisk antitumörbehandling än tredje generationens EGFR-TKI (inklusive antitumörläkemedel i klinisk forskning) före den första dosen, och fick cellgifter med signifikant fördröjd toxicitet, såsom mitomycin C och nitrosoureas, inom 6 veckor innan den första dosen;
   • Fick icke-specifika immunmodulatorer (inklusive men inte begränsat till interferon, IL-2), kinesisk medicin eller kinesiska medicinpreparat godkända för antitumörindikationer inom 2 veckor före initial administrering;
   • Fick en potent hämmare av cytokrom P450 3A4-enzym (CYP3A4) eller en potent inducerare inom 7 dagar före den första studieläkemedlets administrering, eller som kräver fortsatt behandling med dessa läkemedel under studieperioden;
   • Bröststrålbehandling > 30 Gy inom 6 månader före initial dosering; Icke-thorax (förutom centrala nervsystemet) strålbehandling på >30 Gy inom 4 veckor före initial dosering; Får palliativ strålbehandling ≤30Gy inom 2 veckor före den första dosen;
   • Mottagen intrapleural perfusion lades inte in förrän 28 dagar eller mer efter att pleuralvätskan hade stabiliserats;
   • Större operation inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet;
   • Patienter med någon faktor som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för Torsade ventrikulär takykardi som kontinuerligt tar dessa mediciner under undersökningsperioden;
5. Toxiciteten associerad med tidigare antitumörterapi återgick inte till ≤CTCAE klass 1, förutom håravfall eller kemoterapiinducerad ≤CTCAE klass 2 perifer neurotoxicitet;
6. Det finns ryggmärgskompression eller symptomatisk metastasering i centrala nervsystemet (CNS); Patienter som var asymtomatiska, stabila och som inte behövde steroidbehandling under 14 dagar eller mer före den första studieläkemedlets administrering exkluderades. Patienter som hade fått lokal strålbehandling med CNS-metastaser kunde endast inkluderas efter avslutad strålbehandling och symtomen på CNS-metastaser var stabila i 14 dagar eller mer;
7. Har andra maligna tumörer under de senaste 5 åren eller har en historia av andra maligna tumörer, förutom hudbasalcellscancer, cervixcarcinom in situ och duktalt bröstcancer in situ, som har kontrollerats effektivt i mer än 3 år;
8. Nyligen aktiva peptiska sjukdomar, såsom duodenalsår, ulcerös kolit, ileit, etc., tarmperforation, tarmfistel eller andra tillstånd som kan leda till gastrointestinal blödning eller perforation enligt ordination av utredaren; Refraktärt illamående och kräkningar, kronisk gastrointestinal sjukdom, oförmåga att svälja studieläkemedel eller tidigare större tarmresektion, som fastställts av utredaren;
9. Bevis på någon allvarlig eller okontrollerad systemsjukdom, inklusive okontrollerad hypertoni, diabetes och aktiv blödning, hepatit B (hepatit B ytantigen (HBsAg) positiv och HBV-DNA≥500 aktiva infektioner inklusive IE/ml eller högre än den nedre detektionsgränsen ）, hepatit C (positiv för hepatit C-antikroppar och HCV-RNA över den nedre detektionsgränsen) och humant immunbristvirus (HIV) (inklusive alla patienter som får intravenös behandling för infektion);
10. Tidigare eller aktuell interstitiell lungsjukdom (ILD) eller misstänkt ILD som inte kunde uteslutas genom bildundersökning under screening;
11. Lungkomplikationer som resulterar i kliniskt allvarliga lungskador inkluderar, men är inte begränsade till följande: Alla allvarliga underliggande lungsjukdomar (t.ex. lungemboli diagnostiserad inom 3 månader före första doseringen, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, restriktiv lungsjukdom, etc.) b. Alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska sjukdomar som kan involvera lungorna (såsom reumatoid artrit, Sjögrens syndrom och sarkoidos) och andra tillstånd som utredaren fastställer kan öka risken för att utveckla interstitiell lunginflammation;
12. Alla bevis på känd hornhinneskada;
13. Undersökning inom 28 dagar före administrering av det första prövningsläkemedlet avslöjade brist på tillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion;

14. Alla tillstånd uppfyller följande hjärtstandard:

    • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc)>470 ms, erhållet från 3 EKG, med hjälp av det maskinhärledda QTc-värdet från screeningklinikens EKG.
    • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock;
    • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarad plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller andra samtidiga medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet.
    • Ekokardiografisk undersökning: LVEF<50 %，historia av hjärtinfarkt, svår eller instabil angina pectoris, kranskärlsbypassoperation eller hjärtinsufficiens ≥ NYHA nivå 2 under de senaste 6 månaderna；
15. Patienter som av utredaren fastställts vara oförmögna att delta i studien, såsom patienter med stor sannolikhet att inte följa studiens regler, begränsningar och krav; Eller andra omständigheter efter utredarens gottfinnande;
16. Graviditet eller amning.