Высокие дозы фурмонертиниба или в сочетании с химиотерапией при распространенном НМРЛ с мутацией EGFR после прогрессирования заболевания на ИТК EGFR-3

Критерии включения:

• Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого;
• Гистологически или гематологически подтвержденные мутации, чувствительные к EGFR;
• Развито радиологическое прогрессирование после монотерапии EGFR-TKI третьего поколения первой линии без какой-либо другой последующей системной терапии. Пациенты получали Осимертиниб или Альмонертиниб в течение как минимум 3 месяцев до прогрессирования и были прекращены за 8 дней до рандомизации; пациенты, получавшие Фурмонертиниб до прогрессирования, достигли ремиссии или устойчивого клинического улучшения в течение как минимум 6 месяцев (прогрессирование наблюдалось в течение или менее 6 месяцев после последнего прогрессирования). доза, когда EGFR-TKI третьего поколения в качестве неоадъюванта/адъюванта, EGFR-TKI рассматривается как лечение первой линии); Пациенты, ранее получавшие химиотерапию или иммунотерапию в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии, могли быть включены, если у них было выявлено метастатическое/рецидивирующее заболевание более чем через 6 месяцев после последнего лечения и наблюдалось рентгенологическое прогрессирование после терапии EGFR-TKI третьего поколения;
• У пациента имеется по крайней мере одно точно измеримое поражение, которое ранее не подвергалось облучению или биопсии в течение периода скрининга в соответствии с RECIST 1.1; Если у пациента имеется одно и только одно измеримое поражение, биопсия ткани поражения разрешена, если, по оценке исследователя, она имеет ограниченное влияние на обнаружение поражения, но базовую визуализацию поражения следует выполнить после биопсии ткани;
• Возраст ≥18 лет;
• ECOG 0-1 и не ухудшился за 2 недели до включения в исследование;
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель;
• Пациенткам репродуктивного возраста необходимо сдать анализ крови на беременность в течение 7 дней до приема первого лекарства, и он будет отрицательным; Бесплодные женщины могут избегать тестов на беременность и противозачаточных средств.;
• Способен соблюдать протоколы исследования;
• Пациент сам добровольно принял участие и подписал информированное согласие.

Критерии исключения:

1. Гистологически или цитологически подтверждено, что опухоль осложнена мелкоклеточным раком легкого, нейроэндокринной карциномой, компонентом карциносаркомы или компонентом плоскоклеточного рака, превышающим 10%;
2. Существуют и другие мутации генов-драйверов при известной медикаментозной терапии (например, амплификация MET, слияние RET, мутация BRAF V600E и т. д.);
3. Аллергия на исследуемый препарат и/или его вспомогательные вещества известна или подозревается;

4. Лечение любым из следующих способов:

   • Получали любую системную противоопухолевую терапию, кроме ИТК EGFR-3 (включая противоопухолевые препараты в клинических исследованиях) до первой дозы, а также получали цитотоксические препараты со значительной отсроченной токсичностью, такие как митомицин С и нитромочевины, в течение 6 недель до первая доза;
   • Получали неспецифические иммуномодуляторы (включая, помимо прочего, интерферон, IL-2), препараты китайской медицины или препараты китайской медицины, одобренные для противоопухолевых показаний, в течение 2 недель до первоначального введения;
   • Получили мощный ингибитор фермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) или мощный индуктор в течение 7 дней до первоначального приема исследуемого препарата или которым требуется продолжение лечения этими препаратами в течение периода исследования;
   • Лучевая терапия грудной клетки > 30 Гр в течение 6 месяцев до первоначального введения дозы; Неторакальная (за исключением центральной нервной системы) лучевая терапия в дозе >30 Гр в течение 4 недель до первоначального введения дозы; Получение паллиативной лучевой терапии ≤30 Гр в течение 2 недель до первой дозы;
   • Полученные внутриплевральные перфузии не допускались до тех пор, пока не прошло 28 дней или более после стабилизации плевральной жидкости;
   • Крупное хирургическое вмешательство в течение 28 дней после приема первой дозы исследуемого препарата;
   • Пациенты с любыми факторами, повышающими риск удлинения интервала QTc или риск возникновения желудочковой тахикардии Torsade, которые постоянно принимают эти препараты в течение периода исследования;
5. Токсичность, связанная с предыдущей противоопухолевой терапией, не вернулась к уровню ≤CTCAE класса 1, за исключением выпадения волос или периферической нейротоксичности ≤CTCAE класса 2, вызванной химиотерапией;
6. Имеется компрессия спинного мозга или симптоматическое метастазирование в центральную нервную систему (ЦНС); Пациенты, которые не имели симптомов, были стабильны и не нуждались в лечении стероидами в течение 14 дней или более до первого введения исследуемого препарата, были исключены. Пациенты, получившие местную лучевую терапию с метастазами в ЦНС, могли быть включены в исследование только после окончания лучевой терапии, и симптомы метастазов в ЦНС оставались стабильными в течение 14 дней и более;
7. Иметь другие злокачественные опухоли в течение последних 5 лет или иметь в анамнезе другие злокачественные опухоли, за исключением базальноклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ и рака протоков молочной железы in situ, которые эффективно контролировались в течение более 3 лет;
8. Недавние активные пептические заболевания, такие как язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, илеит и др., перфорация кишечника, кишечный свищ или другие состояния, которые могут привести к желудочно-кишечному кровотечению или перфорации по назначению исследователя; Рефрактерная тошнота и рвота, хроническое желудочно-кишечное заболевание, неспособность глотать исследуемые препараты или предшествующая обширная резекция кишечника, что определяется исследователем;
9. Доказательства любого тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, включая неконтролируемую гипертензию, диабет и активное кровотечение, гепатит B (положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и ДНК HBV≥500. Активные инфекции, включая МЕ/мл или выше нижнего предела обнаружения. ）, гепатит С (положительный результат на антитела к гепатиту С и РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (включая любого пациента, получающего внутривенное лечение от инфекции);
10. Перенесенное или текущее интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или подозрение на ИЗЛ, которое нельзя исключить с помощью визуализационного обследования во время скрининга;
11. Легочные осложнения, приводящие к клинически тяжелому поражению легких, включают, помимо прочего, следующее: Любое серьезное основное заболевание легких (например, тромбоэмболию легочной артерии, диагностированную в течение 3 месяцев до первого введения дозы, тяжелую астму, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких, рестриктивную болезнь легких, и т. д.) б. Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания, которые могут поражать легкие (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена и саркоидоз), а также другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск развития интерстициальной пневмонии;
12. Любые признаки известного повреждения роговицы;
13. Обследование в течение 28 дней до введения первого исследуемого препарата выявило отсутствие адекватного резерва костного мозга или функции органа;

14. Любое состояние соответствует следующему сердечному стандарту:

    • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc)>470 мс, полученный на основе 3 ЭКГ с использованием машинного значения QTc, полученного в скрининговой клинике ЭКГ.
    • Любые клинически важные нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени;
    • Любые факторы, которые повышают риск удлинения интервала QT или риск аритмических событий, таких как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое сопутствующее заболевание. известно, что лекарства удлиняют интервал QT.
    • Эхокардиографическое исследование: ФВ ЛЖ<50%, инфаркт миокарда в анамнезе, тяжелая или нестабильная стенокардия, операция аортокоронарного шунтирования или сердечная недостаточность ≥ 2 уровня по NYHA в течение последних 6 месяцев;
15. Пациенты, которых следователь определил как неспособные участвовать в исследовании, например, пациенты с высокой вероятностью несоблюдения правил, ограничений и требований исследования; Либо иные обстоятельства по усмотрению следователя;
16. Беременность или кормление грудью.