Høydose Furmonertinib eller kombinert med kjemoterapi i EGFR-mutant avansert NSCLC etter sykdomsprogresjon på tredjegenerasjons EGFR-TKI

Inkluderingskriterier:

• Lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft;
• Histologisk eller hematologisk bekreftede EGFR-sensitive mutasjoner;
• Utviklet radiologisk progresjon etter førstelinje tredjegenerasjons EGFR-TKI monoterapi uten annen påfølgende systemisk terapi. Pasienter fikk Osimertinib eller Almonertinib i minst 3 måneder før progresjon og ble seponert 8 dager før randomisering, pasienter fikk Furmonertinib før progresjon oppnådde remisjon eller vedvarende klinisk fordel i minst 6 måneder (progresjon skjedde i løpet av eller <6 måneder etter siste) dose når tredje generasjons EGFR-TKI som neoadjuvans/adjuvans, EGFR-TKI anses som førstelinjebehandling); Pasienter som tidligere hadde fått kjemoterapi eller immunterapi som neoadjuvant eller adjuvant terapi kunne inkluderes dersom de hadde metastatisk/residiverende sykdom diagnostisert mer enn 6 måneder etter siste behandling og hadde radiografisk progresjon etter tredjegenerasjons EGFR-TKI-behandling;
• Pasienten har minst én nøyaktig målbar lesjon som ikke tidligere har blitt bestrålet eller biopsiert i løpet av screeningsperioden, ifølge RECIST 1.1; Hvis pasienten har én og kun én målbar lesjon, er vevsbiopsi av lesjonen tillatt dersom etterforskeren vurderer har begrenset innvirkning på lesjonsdeteksjon, men baseline avbildning av lesjonen bør utføres etter vevsbiopsi;
• Alder ≥18 år gammel;
• ECOG 0-1 og hadde ikke forverret seg 2 uker før påmelding;
• Forventet levealder ≥ 12 uker;
• Kvinnelige pasienter i reproduktiv alder må ha en blodgraviditetstest innen 7 dager før første medisinering og den er negativ; Infertile kvinner kan unngå graviditetstester og prevensjon.;
• Kunne overholde studieprotokoller;
• Pasienten selv deltok frivillig og signerte det informerte samtykket.

Ekskluderingskriterier:

1. Svulsten er bekreftet av histologi eller cytologi å være komplisert med småcellet lungekreft, nevroendokrint karsinom, karsinosarkomkomponent eller plateepitelkarsinomkomponent som overstiger 10 %;
2. Det er andre drivergenmutasjoner med kjent medikamentell behandling (som MET-amplifikasjon, RET-fusjon, BRAF V600E-mutasjon, etc.);
3. Allergi mot studiemedisinen og/eller dets hjelpestoffer er kjent eller mistenkt;

4. Behandling med noen av følgende:

   • Fikk annen systemisk antitumorbehandling enn tredjegenerasjons EGFR-TKI (inkludert antitumormedisiner i klinisk forskning) før første dose, og mottok cellegift med betydelig forsinket toksisitet, som mitomycin C og nitrosoureas, innen 6 uker før den første dosen;
   • Mottatt ikke-spesifikke immunmodulatorer (inkludert men ikke begrenset til interferon, IL-2), kinesisk medisin eller kinesisk medisinpreparater godkjent for antitumorindikasjoner innen 2 uker før førstegangs administrering;
   • Mottok en potent hemmer av cytokrom P450 3A4-enzym (CYP3A4) eller en potent induktor innen 7 dager før den første studiemedikamentadministrasjonen, eller som trenger fortsatt behandling med disse legemidlene i løpet av studieperioden;
   • Bryststrålebehandling > 30 Gy innen 6 måneder før initial dosering; Ikke-thorax (unntatt sentralnervesystemet) strålebehandling på >30 Gy innen 4 uker før initial dosering; Får palliativ strålebehandling ≤30Gy innen 2 uker før første dose;
   • Mottatt intrapleural perfusjon ble ikke innlagt før 28 dager eller mer etter at pleuravæsken hadde stabilisert seg;
   • Større operasjon innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet;
   • Pasienter med noen faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for Torsade ventrikulær takykardi som kontinuerlig tar disse medisinene under undersøkelsesperioden;
5. Toksisiteten assosiert med tidligere antitumorterapi gikk ikke tilbake til ≤CTCAE klasse 1, bortsett fra hårtap eller kjemoterapi-indusert ≤CTCAE klasse 2 perifer nevrotoksisitet;
6. Det er ryggmargskompresjon eller symptomatisk metastase i sentralnervesystemet (CNS); Pasienter som var asymptomatiske, stabile og ikke trengte steroidbehandling i 14 dager eller mer før den første studiemedikamentadministrasjonen ble ekskludert. Pasienter som hadde mottatt lokal CNS-metastasestrålebehandling, kunne bare innrulleres etter avsluttet strålebehandling, og CNS-metastasesymptomene var stabile i 14 dager eller mer;
7. Har andre ondartede svulster i løpet av de siste 5 årene eller har en historie med andre ondartede svulster, unntatt hudbasalcellekarsinom, cervical carcinoma in situ og brystductal carcinoma in situ, som har vært effektivt kontrollert i mer enn 3 år;
8. Nylige aktive peptiske sykdommer, slik som duodenalsår, ulcerøs kolitt, ilitt, etc., intestinal perforering, tarmfistel eller andre tilstander som kan føre til gastrointestinal blødning eller perforasjon som foreskrevet av etterforskeren; Refraktær kvalme og oppkast, kronisk gastrointestinal sykdom, manglende evne til å svelge studiemedisiner, eller tidligere større tarmreseksjon, som bestemt av etterforskeren;
9. Bevis for enhver alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, inkludert ukontrollert hypertensjon, diabetes og aktiv blødning, hepatitt B (hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positiv og HBV-DNA≥500 aktive infeksjoner inkludert IE/ml eller høyere enn den nedre deteksjonsgrensen ）, hepatitt C (positiv for hepatitt C-antistoffer og HCV-RNA over den nedre deteksjonsgrensen), og humant immunsviktvirus (HIV) (inkludert alle pasienter som får intravenøs behandling for infeksjon);
10. Tidligere eller nåværende interstitiell lungesykdom (ILD) eller mistenkt ILD som ikke kunne utelukkes ved bildeundersøkelse under screening;
11. Lungekomplikasjoner som resulterer i klinisk alvorlig lungeskade inkluderer, men er ikke begrenset til følgende: Enhver alvorlig underliggende lungesykdom (f.eks. lungeemboli diagnostisert innen 3 måneder før første dosering, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, restriktiv lungesykdom, etc.) b. Alle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske sykdommer som kan involvere lungene (som revmatoid artritt, Sjogrens syndrom og sarkoidose), og andre tilstander som etterforskeren fastslår kan øke risikoen for å utvikle interstitiell lungebetennelse;
12. Eventuelle bevis på kjent hornhinneskade;
13. Undersøkelse innen 28 dager før administrering av det første undersøkelseslegemidlet avdekket mangel på tilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon;

14. Enhver tilstand oppfyller følgende hjertestandard:

    • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc)>470 msek, hentet fra 3 EKG, ved bruk av screeningklinikkens EKG maskinavledet QTc-verdi.
    • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk;
    • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller andre samtidige medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet.
    • Ekkokardiografisk undersøkelse: LVEF <50 %，historie med hjerteinfarkt, alvorlig eller ustabil angina pectoris, koronar bypass-operasjon eller hjertesvikt ≥ NYHA nivå 2 i løpet av de siste 6 månedene；
15. Pasienter som etterforskeren bestemmer seg for å være ute av stand til å delta i studien, for eksempel pasienter med høy sannsynlighet for ikke å overholde studieforskriftene, begrensningene og kravene; Eller andre forhold etter etterforskerens skjønn;
16. Graviditet eller amming.