Furmonertinibe em altas doses ou combinado com quimioterapia em NSCLC avançado mutante de EGFR após progressão da doença em EGFR-TKI de terceira geração

Critérios de inclusão:

• Câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático;
• Mutações sensíveis ao EGFR confirmadas histologicamente ou hematologicamente;
• Desenvolveu progressão radiológica após monoterapia com EGFR-TKI de terceira geração de primeira linha sem qualquer outra terapia sistêmica subsequente. Os pacientes receberam Osimertinibe ou Almonertinibe por pelo menos 3 meses antes da progressão e foram descontinuados 8 dias antes da randomização, os pacientes receberam Furmonertinibe antes da progressão alcançaram remissão ou benefício clínico sustentado por pelo menos 6 meses (a progressão ocorreu durante ou <6 meses após a última dose quando o EGFR-TKI de terceira geração como neoadjuvante/adjuvante, EGFR-TKI é considerado tratamento de primeira linha); Pacientes que já haviam recebido quimioterapia ou imunoterapia como terapia neoadjuvante ou adjuvante poderiam ser incluídos se tivessem doença metastática/recorrente diagnosticada mais de 6 meses após o último tratamento e tivessem progressão radiográfica após terapia com EGFR-TKI de terceira geração;
• O paciente tem pelo menos uma lesão mensurável com precisão que não foi previamente irradiada ou biopsiada durante o período de triagem, de acordo com RECIST 1.1; Se o paciente tiver uma e apenas uma lesão mensurável, a biópsia tecidual da lesão é permitida se o investigador avaliar que tem impacto limitado na detecção da lesão, mas a imagem basal da lesão deve ser realizada após a biópsia tecidual;
• Idade ≥18 anos;
• ECOG 0-1 e não piorou 2 semanas antes da inscrição;
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas;
• Pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva devem fazer exame de sangue para gravidez até 7 dias antes da primeira medicação e é negativo; Mulheres inférteis podem evitar testes de gravidez e contracepção.;
• Capaz de cumprir os protocolos do estudo;
• O próprio paciente participou voluntariamente e assinou o termo de consentimento livre e esclarecido.

Critérios de exclusão:

1. O tumor é confirmado por histologia ou citologia como complicado com câncer de pulmão de pequenas células, carcinoma neuroendócrino, componente de carcinossarcoma ou componente de carcinoma de células escamosas superior a 10%;
2. Existem outras mutações genéticas condutoras com terapia medicamentosa conhecida (como amplificação MET, fusão RET, mutação BRAF V600E, etc.);
3. A alergia ao medicamento do estudo e/ou seus excipientes é conhecida ou suspeita;

4. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • Recebeu qualquer terapia antitumoral sistêmica que não seja EGFR-TKI de terceira geração (incluindo medicamentos antitumorais em pesquisa clínica) antes da primeira dose, e recebeu medicamentos citotóxicos com toxicidade retardada significativa, como mitomicina C e nitrosoureias, nas 6 semanas anteriores a primeira dose;
   • Recebeu imunomoduladores não específicos (incluindo, mas não se limitando a interferon, IL-2), medicina chinesa ou preparações de medicina chinesa aprovadas para indicações antitumorais dentro de 2 semanas antes da administração inicial;
   • Recebeu um inibidor potente da enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou um indutor potente nos 7 dias anteriores à administração inicial do medicamento do estudo, ou que necessita de tratamento continuado com esses medicamentos durante o período do estudo;
   • Radioterapia torácica > 30 Gy nos 6 meses anteriores à dosagem inicial; Radioterapia não torácica (exceto sistema nervoso central) de> 30 Gy nas 4 semanas anteriores à dosagem inicial; Receber radioterapia paliativa ≤30Gy 2 semanas antes da primeira dose;
   • Os pacientes que receberam perfusão intrapleural não foram admitidos até 28 dias ou mais após a estabilização do líquido pleural;
   • Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo;
   • Pacientes com quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de evento de taquicardia ventricular Torsade que tomam continuamente esses medicamentos durante o período de investigação;
5. A toxicidade associada à terapia antitumoral anterior não retornou à classe ≤CTCAE 1, exceto para perda de cabelo ou neurotoxicidade periférica ≤CTCAE classe 2 induzida por quimioterapia;
6. Há compressão da medula espinhal ou metástase sintomática do sistema nervoso central (SNC); Foram excluídos pacientes assintomáticos, estáveis ​​e que não necessitaram de tratamento com esteróides por 14 dias ou mais antes da primeira administração do medicamento do estudo. Os pacientes que receberam radioterapia local com metástase no SNC só puderam ser inscritos após o término da radioterapia e os sintomas de metástase no SNC permaneceram estáveis ​​por 14 dias ou mais;
7. Apresentar outros tumores malignos nos últimos 5 anos ou ter história de outros tumores malignos, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma cervical in situ e carcinoma ductal mamário in situ, que estejam efetivamente controlados há mais de 3 anos;
8. Doenças pépticas ativas recentes, como úlcera duodenal, colite ulcerativa, ileíte, etc., perfuração intestinal, fístula intestinal ou outras condições que podem levar a sangramento ou perfuração gastrointestinal conforme prescrito pelo investigador; Náuseas e vômitos refratários, doença gastrointestinal crônica, incapacidade de engolir os medicamentos do estudo ou ressecção intestinal importante prévia, conforme determinado pelo investigador;
9. Evidência de qualquer doença sistêmica grave ou não controlada, incluindo hipertensão não controlada, diabetes e sangramento ativo, hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e HBV-DNA≥500 Infecções ativas, incluindo UI/mL ou superior ao limite inferior de detecção ）, hepatite C (positivo para anticorpos da hepatite C e RNA-HCV acima do limite inferior de detecção) e vírus da imunodeficiência humana (HIV) (incluindo qualquer paciente que receba tratamento intravenoso para infecção);
10. Doença pulmonar intersticial (DPI) passada ou atual ou suspeita de DPI que não pôde ser descartada por exame de imagem durante a triagem;
11. As complicações pulmonares que resultam em danos pulmonares clinicamente graves incluem, mas não estão limitadas às seguintes: Qualquer doença pulmonar subjacente grave (por exemplo, embolia pulmonar diagnosticada nos 3 meses anteriores à primeira dose, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crónica grave, doença pulmonar restritiva, etc.) b. Quaisquer doenças autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórias que possam envolver os pulmões (como artrite reumatóide, síndrome de Sjogren e sarcoidose) e outras condições que o investigador determine podem aumentar o risco de desenvolver pneumonia intersticial;
12. Qualquer evidência de lesão corneana conhecida;
13. O exame feito 28 dias antes da administração do primeiro medicamento experimental revelou falta de reserva adequada de medula óssea ou função orgânica;

14. Qualquer condição atende ao seguinte padrão cardíaco:

    • Intervalo QT corrigido médio em repouso (QTc)> 470 mseg, obtido de 3 ECG, usando o valor de QTc derivado da máquina de ECG da clínica de triagem.
    • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau;
    • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer concomitante medicamento conhecido por prolongar o intervalo QT.
    • Exame ecocardiográfico: FEVE <50%, história de infarto do miocárdio, angina de peito grave ou instável, cirurgia de revascularização do miocárdio ou insuficiência cardíaca ≥ Nível 2 da NYHA nos últimos 6 meses ；
15. Pacientes determinados pelo investigador como incapazes de participar do estudo, como pacientes com alta probabilidade de não cumprir os regulamentos, restrições e requisitos do estudo; Ou outras circunstâncias a critério do investigador;
16. Gravidez ou amamentação.