Furmonertinib à haute dose ou associé à une chimiothérapie dans le CPNPC avancé mutant EGFR après progression de la maladie sur EGFR-TKI de troisième génération

Critères d'intégration :

• Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique ;
• Mutations sensibles à l'EGFR confirmées histologiquement ou hématologiquement ;
• Progression radiologique développée après une monothérapie EGFR-TKI de première intention de troisième génération sans aucune autre thérapie systémique ultérieure. Les patients ont reçu de l'osimertinib ou de l'almonertinib pendant au moins 3 mois avant la progression et ont été arrêtés 8 jours avant la randomisation. Les patients ont reçu du furmonertinib avant la progression, ont obtenu une rémission ou un bénéfice clinique soutenu pendant au moins 6 mois (la progression s'est produite pendant ou < 6 mois après la dernière dose lorsque l'EGFR-TKI de troisième génération en tant que néoadjuvant/adjuvant, l'EGFR-TKI est considéré comme traitement de première intention) ; Les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie ou une immunothérapie comme traitement néoadjuvant ou adjuvant pourraient être inclus s'ils avaient une maladie métastatique/récidivante diagnostiquée plus de 6 mois après le dernier traitement et une progression radiographique après un traitement EGFR-TKI de troisième génération ;
• Le patient présente au moins une lésion mesurable avec précision qui n'a pas été préalablement irradiée ou biopsiée pendant la période de dépistage, selon RECIST 1.1 ; Si le patient présente une et une seule lésion mesurable, la biopsie tissulaire de la lésion est autorisée si l'investigateur estime que son impact sur la détection de la lésion est limité, mais une imagerie de base de la lésion doit être réalisée après une biopsie tissulaire ;
• Âge ≥18 ans ;
• ECOG 0-1 et ne s'était pas aggravé 2 semaines avant l'inscription ;
• Espérance de vie ≥ 12 semaines ;
• Les patientes en âge de procréer doivent subir un test sanguin de grossesse dans les 7 jours précédant le premier médicament et celui-ci est négatif ; Les femmes infertiles peuvent éviter les tests de grossesse et la contraception.
• Capable de se conformer aux protocoles d’étude ;
• Le patient lui-même a volontairement participé et signé le consentement éclairé.

Critères d'exclusion :

1. La tumeur est confirmée par l'histologie ou la cytologie comme étant compliquée d'un cancer du poumon à petites cellules, d'un carcinome neuroendocrinien, d'une composante de carcinosarcome ou d'une composante de carcinome épidermoïde dépassant 10 % ;
2. Il existe d'autres mutations du gène conducteur associées à un traitement médicamenteux connu (telles que l'amplification MET, la fusion RET, la mutation BRAF V600E, etc.) ;
3. Une allergie au médicament à l'étude et/ou à ses excipients est connue ou suspectée ;

4. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   • Vous avez reçu un traitement antitumoral systémique autre que l'EGFR-TKI de troisième génération (y compris des médicaments antitumoraux en recherche clinique) avant la première dose, et vous avez reçu des médicaments cytotoxiques présentant une toxicité retardée significative, tels que la mitomycine C et les nitrosourées, dans les 6 semaines précédant la première dose ;
   • Reçu des immunomodulateurs non spécifiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron, l'IL-2), de la médecine chinoise ou des préparations de médecine chinoise approuvées pour les indications antitumorales dans les 2 semaines précédant l'administration initiale ;
   • Vous avez reçu un puissant inhibiteur de l'enzyme du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou un inducteur puissant dans les 7 jours précédant l'administration initiale du médicament à l'étude, ou qui nécessitent un traitement continu avec ces médicaments pendant la période d'étude ;
   • Radiothérapie thoracique > 30 Gy dans les 6 mois précédant l'administration initiale ; Radiothérapie non thoracique (sauf système nerveux central) > 30 Gy dans les 4 semaines précédant l'administration initiale ; Recevoir une radiothérapie palliative ≤ 30 Gy dans les 2 semaines précédant la première dose ;
   • Les personnes ayant reçu une perfusion intrapleurale n'ont été admises que 28 jours ou plus après la stabilisation du liquide pleural ;
   • Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ;
   • Patients présentant des facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événement de tachycardie ventriculaire torsade qui prennent continuellement ces médicaments pendant la période d'enquête ;
5. La toxicité associée à un traitement antitumoral antérieur n'est pas revenue à une classe ≤CTCAE 1, à l'exception de la perte de cheveux ou d'une neurotoxicité périphérique ≤CTCAE classe 2 induite par la chimiothérapie ;
6. Il existe une compression de la moelle épinière ou des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC); Les patients asymptomatiques, stables et n'ayant pas nécessité de traitement aux stéroïdes pendant 14 jours ou plus avant la première administration du médicament à l'étude ont été exclus. Les patients ayant reçu une radiothérapie locale pour les métastases du SNC n'ont pu être recrutés qu'après la fin de la radiothérapie et les symptômes des métastases du SNC étaient stables pendant 14 jours ou plus ;
7. Avoir d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années ou avoir des antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception du carcinome basocellulaire cutané, du carcinome cervical in situ et du carcinome canalaire mammaire in situ, qui ont été efficacement contrôlés depuis plus de 3 ans ;
8. Maladies gastroduodénales actives récentes, telles que l'ulcère duodénal, la colite ulcéreuse, l'iléite, etc., perforation intestinale, fistule intestinale ou d'autres conditions pouvant entraîner une hémorragie ou une perforation gastro-intestinale comme prescrit par l'investigateur ; Nausées et vomissements réfractaires, maladie gastro-intestinale chronique, incapacité à avaler les médicaments à l'étude ou résection intestinale majeure antérieure, déterminée par l'investigateur ;
9. Preuve de toute maladie systémique grave ou incontrôlée, y compris une hypertension non contrôlée, un diabète et des saignements actifs, une hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) positif et un ADN du VHB ≥ 500. Infections actives, y compris UI/mL ou supérieures à la limite inférieure de détection. ）, hépatite C (positif pour les anticorps anti-hépatite C et l'ARN-VHC au-dessus de la limite inférieure de détection) et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (y compris tout patient recevant un traitement intraveineux pour une infection) ;
10. Maladie pulmonaire interstitielle (MPI) passée ou actuelle ou suspicion de MPI qui n'a pas pu être exclue par examen d'imagerie lors du dépistage ;
11. Les complications pulmonaires entraînant des lésions pulmonaires cliniquement graves comprennent, sans s'y limiter, les suivantes : Toute maladie pulmonaire sous-jacente grave (par exemple, embolie pulmonaire diagnostiquée dans les 3 mois précédant la première dose, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique grave, maladie pulmonaire restrictive, etc.) b. Toute maladie auto-immune, du tissu conjonctif ou inflammatoire pouvant impliquer les poumons (telle que la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Sjögren et la sarcoïdose) et d'autres conditions que l'enquêteur détermine peuvent augmenter le risque de développer une pneumonie interstitielle ;
12. Toute preuve de lésion cornéenne connue ;
13. L'examen effectué dans les 28 jours précédant l'administration du premier médicament expérimental a révélé un manque de réserve adéquate de moelle osseuse ou de fonction d'un organe ；

14. Toute condition répond à la norme cardiaque suivante :

    • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 msec, obtenu à partir de 3 ECG, en utilisant la valeur QTc dérivée de la machine ECG de la clinique de dépistage.
    • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré ;
    • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels qu'une insuffisance cardiaque, une hypokaliémie, un syndrome congénital du QT long, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou une mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez des parents au premier degré ou tout autre élément concomitant. médicament connu pour prolonger l’intervalle QT.
    • Examen échocardiographique : FEVG < 50 %, antécédents d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine sévère ou instable, de pontage aorto-coronarien ou d'insuffisance cardiaque ≥ niveau 2 de la NYHA au cours des 6 derniers mois ；
15. Patients déterminés par l'investigateur comme étant incapables de participer à l'étude, tels que les patients présentant une forte probabilité de ne pas se conformer aux règlements, contraintes et exigences de l'étude ; Ou d'autres circonstances à la discrétion de l'enquêteur ;
16. Grossesse ou allaitement.