Hoge dosis furmonertinib of gecombineerd met chemotherapie bij EGFR-mutant gevorderd NSCLC na ziekteprogressie op EGFR-TKI van de derde generatie

Inclusiecriteria:

• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker;
• Histologisch of hematologisch bevestigde EGFR-gevoelige mutaties;
• Ontwikkelde radiologische progressie na eerstelijns EGFR-TKI-monotherapie van de derde generatie zonder enige andere daaropvolgende systemische therapie. Patiënten kregen Osimertinib of Almonertinib gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de progressie en werden 8 dagen vóór de randomisatie stopgezet. Patiënten die Furmonertinib kregen vóór de progressie bereikten remissie of aanhoudend klinisch voordeel gedurende ten minste 6 maanden (progressie vond plaats tijdens of <6 maanden na de laatste behandeling). dosis wanneer de derde generatie EGFR-TKI als neoadjuvans/adjuvans wordt gebruikt, wordt EGFR-TKI beschouwd als eerstelijnsbehandeling); Patiënten die eerder chemotherapie of immunotherapie als neoadjuvante of adjuvante therapie hadden gekregen, konden worden geïncludeerd als bij hen de gemetastaseerde/terugkerende ziekte meer dan 6 maanden na de laatste behandeling werd gediagnosticeerd en radiografische progressie vertoonde na derde-generatie EGFR-TKI-therapie;
• Patiënt heeft ten minste één nauwkeurig meetbare laesie die niet eerder is bestraald of biopsie heeft ondergaan tijdens de screeningperiode, volgens RECIST 1.1; Als de patiënt één en slechts één meetbare laesie heeft, is weefselbiopsie van de laesie toegestaan ​​als de onderzoeker oordeelt dat dit een beperkte impact heeft op de laesiedetectie, maar er moet basislijnbeeldvorming van de laesie worden uitgevoerd na de weefselbiopsie;
• Leeftijd ≥18 jaar;
• ECOG 0-1 en was 2 weken vóór inschrijving niet verslechterd;
• Levensverwachting ≥ 12 weken;
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen vóór de eerste medicatie een bloedzwangerschapstest ondergaan en deze is negatief; Onvruchtbare vrouwen kunnen zwangerschapstesten en anticonceptie vermijden.;
• In staat zijn om onderzoeksprotocollen na te leven;
• De patiënt heeft zelf vrijwillig deelgenomen en de geïnformeerde toestemming ondertekend.

Uitsluitingscriteria:

1. Histologie of cytologie bevestigt dat de tumor gecompliceerd is met kleincellige longkanker, neuro-endocrien carcinoom, carcinosarcoomcomponent of plaveiselcelcarcinoomcomponent van meer dan 10%;
2. Er zijn andere driver-genmutaties met bekende medicamenteuze behandeling (zoals MET-amplificatie, RET-fusie, BRAF V600E-mutatie, enz.);
3. Er is een bekende of vermoede allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel en/of de hulpstoffen;

4. Behandeling met een van de volgende:

   • Heeft vóór de eerste dosis een andere systemische antitumortherapie gekregen dan EGFR-TKI van de derde generatie (inclusief antitumorgeneesmiddelen in klinisch onderzoek), en heeft binnen zes weken daarvoor cytotoxische geneesmiddelen met significante vertraagde toxiciteit ontvangen, zoals mitomycine C en nitrosourea. de eerste dosis;
   • Niet-specifieke immunomodulatoren (inclusief maar niet beperkt tot interferon, IL-2), Chinese medicijnen of Chinese medicijnpreparaten die zijn goedgekeurd voor antitumorindicaties ontvangen binnen 2 weken vóór de eerste toediening;
   • een krachtige remmer van het cytochroom P450 3A4-enzym (CYP3A4) of een krachtige inductor heeft ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of die gedurende de onderzoeksperiode een voortgezette behandeling met deze geneesmiddelen nodig hebben;
   • Radiotherapie van de thorax > 30 Gy binnen 6 maanden voorafgaand aan de initiële dosering; Niet-thoracale (behalve het centrale zenuwstelsel) radiotherapie van >30 Gy binnen 4 weken voorafgaand aan de initiële dosering; Palliatieve radiotherapie ≤30Gy ontvangen binnen 2 weken vóór de eerste dosis;
   • Ontvangen intrapleurale perfusie werd pas toegelaten 28 dagen of langer nadat het pleuravocht was gestabiliseerd;
   • Grote operatie binnen 28 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel;
   • Patiënten met factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op torsade-ventriculaire tachycardie verhogen en die deze medicijnen tijdens de onderzoeksperiode voortdurend gebruiken;
5. De toxiciteit geassocieerd met eerdere antitumortherapie keerde niet terug naar ≤CTCAE klasse 1, behalve voor haarverlies of door chemotherapie geïnduceerde perifere neurotoxiciteit ≤CTCAE klasse 2;
6. Er is compressie van het ruggenmerg of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS); Patiënten die asymptomatisch en stabiel waren en gedurende 14 dagen of langer vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel geen behandeling met steroïden nodig hadden, werden uitgesloten. Patiënten die radiotherapie met lokale CZS-metastasen hadden gekregen, konden pas worden ingeschreven na het einde van de radiotherapie en de symptomen van CZS-metastasen waren stabiel gedurende 14 dagen of langer;
7. Als u in de afgelopen vijf jaar andere kwaadaardige tumoren heeft of een voorgeschiedenis heeft van andere kwaadaardige tumoren, met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, baarmoederhalscarcinoom in situ en ductaal borstcarcinoom in situ, die al meer dan drie jaar effectief onder controle zijn;
8. Recente actieve maagziekten, zoals zweren aan de twaalfvingerige darm, colitis ulcerosa, ileitis, enz., darmperforatie, darmfistels of andere aandoeningen die kunnen leiden tot gastro-intestinale bloedingen of perforaties, zoals voorgeschreven door de onderzoeker; Refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om onderzoeksgeneesmiddelen te slikken, of eerdere grote darmresectie, zoals bepaald door de onderzoeker;
9. Bewijs van een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, waaronder ongecontroleerde hypertensie, diabetes en actieve bloedingen, hepatitis B (hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) positief en HBV-DNA ≥500 Actieve infecties, waaronder IE/ml of hoger dan de onderste detectielimiet ）, hepatitis C (positief voor hepatitis C-antilichamen en HCV-RNA boven de onderste detectielimiet) en humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (inclusief alle patiënten die een intraveneuze behandeling voor infectie krijgen);
10. Eerdere of huidige interstitiële longziekte (ILD) of vermoedelijke ILD die niet kon worden uitgesloten door beeldvormend onderzoek tijdens de screening;
11. Longcomplicaties die resulteren in klinisch ernstige longschade omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: Elke ernstige onderliggende longziekte (bijv. longembolie gediagnosticeerd binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosering, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte, restrictieve longziekte, enz.) b. Alle auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsziekten waarbij de longen betrokken kunnen zijn (zoals reumatoïde artritis, het syndroom van Sjögren en sarcoïdose) en andere aandoeningen waarvan de onderzoeker vaststelt dat ze het risico op het ontwikkelen van interstitiële pneumonie kunnen vergroten;
12. Enig bewijs van bekend hoornvliesletsel;
13. Onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van het eerste onderzoeksgeneesmiddel bracht een gebrek aan adequate beenmergreserve of orgaanfunctie aan het licht;

14. Elke aandoening voldoet aan de volgende hartstandaard:

    • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust>470 msec, verkregen uit 3 ECG's, met behulp van de door de ECG-machine afgeleide QTc-waarde van de screeningkliniek.
    • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG, bijvoorbeeld een compleet linkerbundeltakblok, een derdegraads hartblok, een tweedegraads hartblok;
    • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische voorvallen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarde plotselinge dood jonger dan 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt.
    • Echocardiografisch onderzoek: LVEF<50%, geschiedenis van een myocardinfarct, ernstige of onstabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie of hartinsufficiëntie ≥ NYHA niveau 2 in de afgelopen 6 maanden;
15. Patiënten van wie de onderzoeker heeft vastgesteld dat zij niet aan het onderzoek kunnen deelnemen, zoals patiënten met een grote kans dat zij zich niet zullen houden aan de onderzoeksregels, -beperkingen en -vereisten; Of andere omstandigheden ter beoordeling van de onderzoeker;
16. Zwangerschap of borstvoeding.