Furmonertinib ve vysokých dávkách nebo v kombinaci s chemoterapií u EGFR-mutantního pokročilého NSCLC po progresi onemocnění na EGFR-TKI třetí generace

Kritéria zahrnutí:

• Lokálně pokročilý nebo metastatický nemalobuněčný karcinom plic;
• Histologicky nebo hematologicky potvrzené EGFR-senzitivní mutace;
• Rozvinutá radiologická progrese po monoterapii EGFR-TKI třetí generace první linie bez další následné systémové terapie. Pacienti dostávali Osimertinib nebo Almonertinib po dobu nejméně 3 měsíců před progresí a byli vysazeni 8 dní před randomizací, pacienti užívající Furmonertinib před progresí dosáhli remise nebo setrvalý klinický přínos po dobu nejméně 6 měsíců (progrese se objevila během nebo < 6 měsíců po posledním dávka, když se třetí generace EGFR-TKI jako neoadjuvans/adjuvans, EGFR-TKI považuje za léčbu první volby); Pacienti, kteří dříve dostávali chemoterapii nebo imunoterapii jako neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbu, mohli být zařazeni, pokud měli metastatické/rekurentní onemocnění diagnostikované více než 6 měsíců po poslední léčbě a měli radiologickou progresi po léčbě EGFR-TKI třetí generace;
• Pacient má alespoň jednu přesně měřitelnou lézi, která nebyla předtím ozářena nebo biopsie během období screeningu, podle RECIST 1.1; Pokud má pacient jednu a pouze jednu měřitelnou lézi, je povolena tkáňová biopsie léze, pokud zkoušející zhodnotí, že má omezený dopad na detekci léze, ale základní zobrazení léze by mělo být provedeno po biopsii tkáně;
• Věk ≥18 let;
• ECOG 0-1 a nezhoršila se 2 týdny před zařazením;
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů;
• Pacientkám v reprodukčním věku musí být proveden těhotenský test z krve do 7 dnů před první medikací a je negativní; Neplodné ženy se mohou vyhnout těhotenským testům a antikoncepci.;
• Schopnost dodržovat protokoly studie;
• Pacient se sám dobrovolně zúčastnil a podepsal informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Nádor je histologicky nebo cytologicky potvrzen jako komplikovaný s malobuněčným karcinomem plic, neuroendokrinním karcinomem, komponentou karcinosarkomu nebo komponentou spinocelulárního karcinomu přesahujícím 10 %;
2. Existují další mutace řídícího genu se známou lékovou terapií (jako je amplifikace MET, fúze RET, mutace BRAF V600E atd.);
3. Alergie na studované léčivo a/nebo jeho pomocné látky je známa nebo existuje podezření;

4. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Před první dávkou dostával jakoukoli systémovou protinádorovou léčbu jinou než EGFR-TKI třetí generace (včetně protinádorových léků v klinickém výzkumu) a během 6 týdnů před podáním dostával cytotoxické léky s významnou opožděnou toxicitou, jako je mitomycin C a nitrosomočoviny první dávka;
   • Přijaté nespecifické imunomodulátory (včetně, ale bez omezení na interferon, IL-2), přípravky čínské medicíny nebo čínské medicíny schválené pro protinádorové indikace během 2 týdnů před prvním podáním;
   • dostávali silný inhibitor enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo silný induktor během 7 dnů před počátečním podáním studovaného léku nebo kteří vyžadují pokračující léčbu těmito léky během období studie;
   • Radiační terapie hrudníku > 30 Gy během 6 měsíců před počáteční dávkou; Nehrudní (kromě centrálního nervového systému) radiační terapie >30 Gy během 4 týdnů před počáteční dávkou; Příjem paliativní radioterapie ≤ 30 Gy během 2 týdnů před první dávkou;
   • Přijatá intrapleurální perfuze nebyla přijata dříve než 28 dní nebo déle po stabilizaci pleurální tekutiny;
   • velký chirurgický zákrok do 28 dnů od první dávky studovaného léku;
   • Pacienti s jakýmikoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko příhody ventrikulární tachykardie Torsade, kteří nepřetržitě užívají tyto léky během vyšetřovacího období;
5. Toxicita spojená s předchozí protinádorovou terapií se nevrátila do ≤CTCAE třídy 1, s výjimkou vypadávání vlasů nebo chemoterapií indukované periferní neurotoxicity ≤CTCAE třídy 2;
6. Existuje komprese míchy nebo symptomatická metastáza centrálního nervového systému (CNS); Pacienti, kteří byli asymptomatičtí, stabilní a nevyžadovali léčbu steroidy po dobu 14 dnů nebo déle před prvním podáním studovaného léku, byli vyloučeni. Pacienti, kteří podstoupili lokální radioterapii metastáz do CNS, mohli být zařazeni až po ukončení radioterapie a symptomy metastáz do CNS byly stabilní po dobu 14 dnů nebo déle;
7. Máte jiné zhoubné nádory během posledních 5 let nebo máte v anamnéze jiné zhoubné nádory, kromě kožního bazaliomu, cervikálního karcinomu in situ a duktálního karcinomu prsu in situ, které byly účinně kontrolovány déle než 3 roky;
8. Nedávná aktivní peptická onemocnění, jako je duodenální vřed, ulcerózní kolitida, ileitida, atd., střevní perforace, střevní píštěl nebo jiné stavy, které mohou vést ke gastrointestinálnímu krvácení nebo perforaci podle předpisu zkoušejícího; Refrakterní nauzea a zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout studované léky nebo předchozí velká střevní resekce, která byla stanovena zkoušejícím;
9. Důkazy o jakémkoli závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, diabetu a aktivního krvácení, hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a HBV-DNA≥ 500 aktivních infekcí včetně IU/ml nebo vyšších než spodní hranice detekce ）, hepatitidu C (pozitivní na protilátky proti hepatitidě C a HCV-RNA nad spodní hranicí detekce) a virus lidské imunodeficience (HIV) (včetně všech pacientů, kteří jsou léčeni nitrožilně kvůli infekci);
10. Minulé nebo současné intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo suspektní ILD, které nebylo možné vyloučit zobrazovacím vyšetřením během screeningu;
11. Plicní komplikace vedoucí ke klinicky závažnému poškození plic zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: Jakékoli závažné základní plicní onemocnění (např. atd.) b. Jakákoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivá onemocnění, která mohou postihnout plíce (jako je revmatoidní artritida, Sjogrenův syndrom a sarkoidóza) a další stavy, které zkoušející určí, mohou zvýšit riziko rozvoje intersticiální pneumonie;
12. Jakýkoli důkaz o známém poškození rohovky;
13. Vyšetření během 28 dnů před podáním prvního hodnoceného léku odhalilo nedostatek dostatečné zásoby kostní dřeně nebo orgánové funkce；

14. Jakýkoli stav splňuje následující srdeční standard:

    • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms, získaný ze 3 EKG za použití hodnoty QTc odvozené z EKG kliniky.
    • Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně；
    • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
    • Echokardiografické vyšetření: LVEF<50%, infarkt myokardu v anamnéze, těžká nebo nestabilní angina pectoris, bypass koronární tepny nebo srdeční insuficience ≥ NYHA úrovně 2 během posledních 6 měsíců；
15. Pacienti, u kterých výzkumník určí, že se nemohou zúčastnit studie, jako jsou pacienti s vysokou pravděpodobností nedodržení předpisů, omezení a požadavků studie; Nebo jiné okolnosti dle uvážení vyšetřovatele;
16. Těhotenství nebo kojení.