Furmonertinib en dosis altas o combinado con quimioterapia en el NSCLC avanzado con mutación EGFR después de la progresión de la enfermedad con EGFR-TKI de tercera generación

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico;
• Mutaciones sensibles al EGFR confirmadas histológica o hematológicamente;
• Desarrolló progresión radiológica después de la monoterapia con EGFR-TKI de tercera generación de primera línea sin ninguna otra terapia sistémica posterior. Los pacientes recibieron osimertinib o almonertinib durante al menos 3 meses antes de la progresión y se suspendieron 8 días antes de la aleatorización, los pacientes que recibieron furmonertinib antes de la progresión lograron la remisión o un beneficio clínico sostenido durante al menos 6 meses (la progresión ocurrió durante o <6 meses después de la última dosis cuando el EGFR-TKI de tercera generación como neoadyuvante/adyuvante, EGFR-TKI se considera tratamiento de primera línea); Los pacientes que habían recibido previamente quimioterapia o inmunoterapia como terapia neoadyuvante o adyuvante podrían incluirse si tenían enfermedad metastásica/recurrente diagnosticada más de 6 meses después del último tratamiento y presentaban progresión radiográfica después de la terapia con EGFR-TKI de tercera generación;
• El paciente tiene al menos una lesión medible con precisión que no ha sido previamente irradiada o biopsiada durante el período de selección, según RECIST 1.1; Si el paciente tiene una y solo una lesión medible, se permite la biopsia de tejido de la lesión si el investigador evalúa que tiene un impacto limitado en la detección de la lesión, pero se deben realizar imágenes de referencia de la lesión después de la biopsia de tejido;
• Edad ≥18 años;
• ECOG 0-1 y no había empeorado 2 semanas antes de la inscripción;
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas;
• Las pacientes femeninas en edad reproductiva deben realizarse una prueba de embarazo en sangre dentro de los 7 días anteriores a la primera medicación y ésta es negativa; Las mujeres infértiles pueden evitar las pruebas de embarazo y los anticonceptivos;
• Capaz de cumplir con los protocolos del estudio;
• El propio paciente participó voluntariamente y firmó el consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Se confirma mediante histología o citología que el tumor está complicado con cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma neuroendocrino, componente de carcinosarcoma o componente de carcinoma de células escamosas superior al 10%;
2. Existen otras mutaciones genéticas impulsoras con terapia farmacológica conocida (como amplificación MET, fusión RET, mutación BRAF V600E, etc.);
3. Se conoce o sospecha alergia al fármaco del estudio y/o sus excipientes;

4. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Recibió cualquier terapia antitumoral sistémica distinta de EGFR-TKI de tercera generación (incluidos medicamentos antitumorales en investigación clínica) antes de la primera dosis, y recibió medicamentos citotóxicos con toxicidad retardada significativa, como mitomicina C y nitrosoureas, dentro de las 6 semanas anteriores. la primera dosis;
   • Recibió inmunomoduladores no específicos (incluidos, entre otros, interferón, IL-2), medicina china o preparaciones de medicina china aprobadas para indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial;
   • Recibió un inhibidor potente de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o un inductor potente dentro de los 7 días anteriores a la administración inicial del fármaco del estudio, o que requieran tratamiento continuo con estos medicamentos durante el período del estudio;
   • Radioterapia torácica > 30 Gy en los 6 meses anteriores a la dosis inicial; Radioterapia no torácica (excepto para el sistema nervioso central) de >30 Gy en las 4 semanas anteriores a la dosis inicial; Recibir radioterapia paliativa ≤30 Gy dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis;
   • Los que recibieron perfusión intrapleural no fueron admitidos hasta 28 días o más después de que el líquido pleural se estabilizara;
   • Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
   • Pacientes con cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o riesgo de evento de taquicardia ventricular Torsade que toman estos medicamentos de forma continua durante el período de investigación;
5. La toxicidad asociada con la terapia antitumoral previa no volvió a ser ≤CTCAE Clase 1, excepto por la pérdida de cabello o la neurotoxicidad periférica ≤CTCAE Clase 2 inducida por quimioterapia;
6. Hay compresión de la médula espinal o metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC); Se excluyeron los pacientes asintomáticos, estables y que no requirieron tratamiento con esteroides durante 14 días o más antes de la primera administración del fármaco del estudio. Los pacientes que habían recibido radioterapia local de metástasis en el SNC solo pudieron inscribirse después del final de la radioterapia y los síntomas de metástasis en el SNC se mantuvieron estables durante 14 días o más;
7. Tener otros tumores malignos en los últimos 5 años o tener antecedentes de otros tumores malignos, excepto carcinoma de células basales de piel, carcinoma de cuello uterino in situ y carcinoma ductal de mama in situ, que hayan sido controlados eficazmente durante más de 3 años;
8. Enfermedades pépticas activas recientes, como úlcera duodenal, colitis ulcerosa, ileítis, etc., perforación intestinal, fístula intestinal u otras afecciones que puedan provocar hemorragia o perforación gastrointestinal según lo prescrito por el investigador; Náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal crónica, incapacidad para tragar los fármacos del estudio o resección intestinal importante previa, que según lo determine el investigador;
9. Evidencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida hipertensión no controlada, diabetes y sangrado activo, hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y ADN-VHB ≥500 Infecciones activas que incluyen UI/mL o superiores al límite inferior de detección ）, hepatitis C (positivo para anticuerpos contra la hepatitis C y ARN-VHC por encima del límite inferior de detección) y virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (incluido cualquier paciente que reciba tratamiento intravenoso para la infección);
10. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) pasada o actual o sospecha de EPI que no pudo descartarse mediante un examen de imágenes durante la detección;
11. Las complicaciones pulmonares que resultan en daño pulmonar clínicamente grave incluyen, entre otras, las siguientes: cualquier enfermedad pulmonar subyacente grave (p. ej., embolia pulmonar diagnosticada dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, enfermedad pulmonar restrictiva, etc.) b. Cualquier enfermedad autoinmune, del tejido conectivo o inflamatoria que pueda afectar los pulmones (como artritis reumatoide, síndrome de Sjogren y sarcoidosis) y otras afecciones que el investigador determine que pueden aumentar el riesgo de desarrollar neumonía intersticial;
12. Cualquier evidencia de lesión corneal conocida;
13. El examen realizado en los 28 días anteriores a la administración del primer fármaco en investigación reveló una falta de reserva adecuada de la médula ósea o de función de los órganos；

14. Cualquier condición cumple con el siguiente estándar cardíaco:

    • Intervalo QT medio corregido (QTc) en reposo> 470 ms, obtenido de 3 ECG, utilizando el valor de QTc derivado de la máquina del ECG clínico de detección.
    • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado;
    • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años en familiares de primer grado o cualquier concomitante. Medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT.
    • Examen ecocardiográfico: FEVI <50%, antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho grave o inestable, cirugía de derivación de arteria coronaria o insuficiencia cardíaca ≥ nivel 2 de la NYHA en los últimos 6 meses;
15. Pacientes que el investigador determine que no pueden participar en el estudio, como pacientes con una alta probabilidad de no cumplir con las regulaciones, limitaciones y requisitos del estudio; U otras circunstancias a criterio del investigador;
16. Embarazo o lactancia.