Højdosis Furmonertinib eller kombineret med kemoterapi i EGFR-mutant avanceret NSCLC efter sygdomsprogression på tredje generations EGFR-TKI

Inklusionskriterier:

• Lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft;
• Histologisk eller hæmatologisk bekræftede EGFR-følsomme mutationer;
• Udviklet radiologisk progression efter første-line tredjegenerations EGFR-TKI monoterapi uden anden efterfølgende systemisk terapi. Patienterne fik Osimertinib eller Almonertinib i mindst 3 måneder før progression og blev seponeret 8 dage før randomisering, patienterne fik Furmonertinib før progression opnåede remission eller vedvarende klinisk fordel i mindst 6 måneder (progression fandt sted under eller <6 måneder efter den sidste) dosis, når tredje generations EGFR-TKI som neoadjuvans/adjuvans, EGFR-TKI betragtes som førstelinjebehandling); Patienter, der tidligere havde modtaget kemoterapi eller immunterapi som neoadjuverende eller adjuverende terapi, kunne inkluderes, hvis de havde metastatisk/tilbagevendende sygdom diagnosticeret mere end 6 måneder efter sidste behandling og havde radiografisk progression efter tredjegenerations EGFR-TKI-behandling;
• Patienten har mindst én nøjagtigt målbar læsion, som ikke tidligere er blevet bestrålet eller biopsieret under screeningsperioden ifølge RECIST 1.1; Hvis patienten har én og kun én målbar læsion, er vævsbiopsi af læsionen tilladt, hvis investigator vurderer har begrænset indvirkning på læsionsdetektion, men baseline-billeddannelse af læsionen bør udføres efter vævsbiopsi;
• Alder ≥18 år gammel;
• ECOG 0-1 og var ikke blevet forværret 2 uger før tilmelding;
• Forventet levetid ≥ 12 uger;
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en blodgraviditetstest inden for 7 dage før den første medicin, og den er negativ; Infertile kvinder kan undgå graviditetstests og prævention.;
• i stand til at overholde undersøgelsesprotokoller;
• Patienten deltog selv frivilligt og underskrev det informerede samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tumoren er bekræftet af histologi eller cytologi at være kompliceret med småcellet lungecancer, neuroendokrint karcinom, carcinosarkomkomponent eller planocellulært karcinomkomponent, der overstiger 10 %;
2. Der er andre drivergenmutationer med kendt lægemiddelbehandling (såsom MET-amplifikation, RET-fusion, BRAF V600E-mutation osv.);
3. Allergi over for undersøgelseslægemidlet og/eller dets hjælpestoffer er kendt eller mistænkt;

4. Behandling med et af følgende:

   • Modtog anden systemisk antitumorterapi end tredjegenerations EGFR-TKI (inklusive antitumorlægemidler i klinisk forskning) før den første dosis og modtog cytotoksiske lægemidler med signifikant forsinket toksicitet, såsom mitomycin C og nitrosoureas, inden for 6 uger før den første dosis;
   • Modtaget ikke-specifikke immunmodulatorer (herunder, men ikke begrænset til interferon, IL-2), kinesisk medicin eller kinesiske medicinpræparater godkendt til antitumorindikationer inden for 2 uger før den første administration;
   • Modtaget en potent hæmmer af cytochrom P450 3A4-enzym (CYP3A4) eller en potent inducer inden for 7 dage før den indledende undersøgelseslægemiddeladministration, eller som kræver fortsat behandling med disse lægemidler i undersøgelsesperioden;
   • Bryststrålebehandling > 30 Gy inden for 6 måneder før initial dosering; Ikke-thorax (undtagen centralnervesystemet) strålebehandling på >30 Gy inden for 4 uger før initial dosering; Modtager palliativ strålebehandling ≤30Gy inden for 2 uger før den første dosis;
   • Modtaget intrapleural perfusion blev først indlagt 28 dage eller mere efter, at pleuravæsken var stabiliseret;
   • Større operation inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
   • Patienter med faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for Torsade ventrikulær takykardi, som kontinuerligt tager disse lægemidler under undersøgelsesperioden;
5. Toksiciteten forbundet med tidligere antitumorbehandling vendte ikke tilbage til ≤CTCAE klasse 1, bortset fra hårtab eller kemoterapi-induceret ≤CTCAE klasse 2 perifer neurotoksicitet;
6. Der er rygmarvskompression eller symptomatisk metastase i centralnervesystemet (CNS); Patienter, som var asymptomatiske, stabile og ikke havde behov for steroidbehandling i 14 dage eller mere før den første administration af studielægemidlet blev udelukket. Patienter, der havde modtaget lokal CNS-metastase-strålebehandling, kunne kun optages efter afslutningen af ​​strålebehandlingen, og CNS-metastasesymptomerne var stabile i 14 dage eller mere;
7. Har andre ondartede tumorer inden for de sidste 5 år eller har en historie med andre ondartede tumorer, undtagen hudbasalcellecarcinom, cervikal carcinom in situ og brystductal carcinom in situ, som har været effektivt kontrolleret i mere end 3 år;
8. Nylige aktive peptiske sygdomme, såsom duodenalsår, ulcerøs colitis, ileitis, etc., intestinal perforation, intestinal fistel eller andre tilstande, der kan føre til gastrointestinal blødning eller perforation som foreskrevet af investigator; Refraktær kvalme og opkastning, kronisk gastrointestinal sygdom, manglende evne til at sluge undersøgelsesmedicin eller tidligere større tarmresektion, som bestemt af investigator;
9. Beviser for enhver alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder ukontrolleret hypertension, diabetes og aktiv blødning, hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv og HBV-DNA≥500 aktive infektioner inklusive IE/ml eller højere end den nedre detektionsgrænse ）, hepatitis C (positiv for hepatitis C-antistoffer og HCV-RNA over den nedre detektionsgrænse) og humant immundefektvirus (HIV) (inklusive enhver patient, der modtager intravenøs behandling for infektion);
10. Tidligere eller nuværende interstitiel lungesygdom (ILD) eller mistanke om ILD, som ikke kunne udelukkes ved billeddiagnostisk undersøgelse under screening;
11. Lungekomplikationer, der resulterer i klinisk alvorlig lungeskade, omfatter, men er ikke begrænset til følgende: Enhver alvorlig underliggende lungesygdom (f.eks. lungeemboli diagnosticeret inden for 3 måneder før første dosering, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom, restriktiv lungesygdom, osv.) b. Alle autoimmune, bindevævs- eller inflammatoriske sygdomme, der kan involvere lungerne (såsom leddegigt, Sjogrens syndrom og sarkoidose) og andre tilstande, som efterforskeren vurderer, kan øge risikoen for at udvikle interstitiel lungebetændelse;
12. Ethvert bevis på kendt hornhindeskade;
13. Undersøgelse inden for 28 dage før administration af det første forsøgslægemiddel afslørede en mangel på tilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion;

14. Enhver tilstand opfylder følgende hjertestandard:

    • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc)>470 msek, opnået fra 3 EKG, ved hjælp af screeningsklinikkens EKG maskinafledte QTc-værdi.
    • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok;
    • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller andre samtidige medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
    • Ekkokardiografisk undersøgelse: LVEF<50 %，historie med myokardieinfarkt, svær eller ustabil angina pectoris, koronararterie-bypass-operation eller hjerteinsufficiens ≥ NYHA niveau 2 inden for de sidste 6 måneder；
15. Patienter, som af investigator er fastslået at være ude af stand til at deltage i undersøgelsen, såsom patienter med høj sandsynlighed for ikke at overholde undersøgelsens regler, begrænsninger og krav; Eller andre omstændigheder efter efterforskerens skøn;
16. Graviditet eller amning.