Furmonertynib w dużych dawkach lub w skojarzeniu z chemioterapią u chorych na zaawansowanego NSCLC z mutacją EGFR po progresji choroby po leczeniu EGFR-TKI trzeciej generacji

Kryteria włączenia:

• Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca;
• Potwierdzone histologicznie lub hematologicznie mutacje wrażliwe na EGFR;
• Rozwinięta progresja radiologiczna po monoterapii EGFR-TKI pierwszej linii trzeciej generacji bez żadnego innego dalszego leczenia systemowego. Pacjenci otrzymywali ozymertynib lub almonertynib przez co najmniej 3 miesiące przed progresją i przerwali leczenie na 8 dni przed randomizacją, pacjenci otrzymujący furmonertynib przed progresją osiągnęli remisję lub trwałą korzyść kliniczną przez co najmniej 6 miesięcy (progresja nastąpiła w trakcie ostatniej terapii lub < 6 miesięcy po jej zakończeniu) dawka, gdy EGFR-TKI trzeciej generacji jako neoadjuwant/adjuwant, EGFR-TKI jest uważany za leczenie pierwszego rzutu); Do badania można włączyć pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię lub immunoterapię w ramach terapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej, jeśli u nich choroba z przerzutami lub nawrotem została zdiagnozowana po ponad 6 miesiącach od ostatniego leczenia i wystąpiła progresja radiologiczna po terapii EGFR-TKI trzeciej generacji.
• Pacjent ma co najmniej jedną dokładnie mierzalną zmianę, która nie była wcześniej napromieniana ani nie poddana biopsji w okresie badań przesiewowych, zgodnie z RECIST 1.1; Jeśli u pacjenta występuje jedna i tylko jedna mierzalna zmiana, dopuszcza się biopsję tkanki zmiany, jeśli badacz oceni, że ma ona ograniczony wpływ na wykrycie zmiany, ale po biopsji tkanki należy wykonać podstawowe obrazowanie zmiany;
• Wiek ≥18 lat;
• ECOG 0-1 i nie uległ pogorszeniu na 2 tygodnie przed włączeniem do badania;
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni;
• U pacjentek w wieku rozrodczym należy w ciągu 7 dni przed przyjęciem pierwszego leku wykonać test ciążowy z krwi, który wyjdzie negatywny; Niepłodne kobiety mogą unikać testów ciążowych i antykoncepcji.;
• Potrafi przestrzegać protokołów badań;
• Sam pacjent dobrowolnie wziął udział w badaniu i podpisał świadomą zgodę.

Kryteria wykluczenia:

1. W badaniu histologicznym lub cytologicznym potwierdzono, że guz jest powikłany z drobnokomórkowym rakiem płuc, rakiem neuroendokrynnym, rakiem mięsakiem lub rakiem płaskonabłonkowym przekraczającym 10%;
2. Istnieją inne mutacje genu kierowcy w przypadku znanej terapii lekowej (takie jak amplifikacja MET, fuzja RET, mutacja BRAF V600E itp.);
3. znana lub podejrzewana jest alergia na badany lek i/lub jego substancje pomocnicze;

4. Leczenie dowolnym z poniższych środków:

   • Otrzymał jakąkolwiek ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową inną niż EGFR-TKI trzeciej generacji (w tym leki przeciwnowotworowe w badaniach klinicznych) przed pierwszą dawką oraz przyjmował leki cytotoksyczne o znacząco opóźnionej toksyczności, takie jak mitomycyna C i nitrozomoczniki, w ciągu 6 tygodni przed pierwsza dawka;
   • Otrzymane nieswoiste immunomodulatory (w tym między innymi interferon, IL-2), medycyna chińska lub preparaty medycyny chińskiej zatwierdzone do stosowania we wskazaniach przeciwnowotworowych w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem;
   • otrzymali silny inhibitor enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) lub silny induktor w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub którzy wymagają kontynuacji leczenia tymi lekami w okresie badania;
   • Radioterapia klatki piersiowej > 30 Gy w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki; Radioterapia nieklatki piersiowej (z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego) w dawce >30 Gy w ciągu 4 tygodni przed dawką pierwszą; Otrzymanie radioterapii paliatywnej ≤30Gy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
   • Uzyskaną perfuzję doopłucnową przyjmowano dopiero po 28 dniach lub dłużej od ustabilizowania się płynu opłucnowego;
   • Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku;
   • Pacjenci, u których występują jakiekolwiek czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade, którzy stale przyjmują te leki w okresie objętym badaniem;
5. Toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową nie powróciła do klasy 1 ≤ CTCAE, z wyjątkiem wypadania włosów lub neurotoksyczności obwodowej ≤ klasy 2 CTCAE wywołanej chemioterapią;
6. Występuje ucisk rdzenia kręgowego lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN); Wykluczono pacjentów, u których nie występowały objawy, byli stabilni i nie wymagali leczenia steroidami przez 14 dni lub dłużej przed pierwszym podaniem badanego leku. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię z powodu miejscowych przerzutów do OUN, mogli zostać włączeni dopiero po zakończeniu radioterapii, a objawy przerzutów do OUN utrzymywały się na stabilnym poziomie przez 14 dni lub dłużej;
7. Czy w ciągu ostatnich 5 lat występowały inne nowotwory złośliwe lub występowały w przeszłości inne nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka szyjki macicy in situ i raka przewodowego piersi in situ, które były skutecznie kontrolowane przez ponad 3 lata;
8. Niedawne aktywne choroby trawienne, takie jak wrzód dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita krętego itp., perforacja jelit, przetoka jelitowa lub inne stany, które mogą prowadzić do krwawienia z przewodu pokarmowego lub perforacji zgodnie z zaleceniami badacza; Oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekła choroba przewodu pokarmowego, niemożność połknięcia badanych leków lub wcześniejsza duża resekcja jelita, co ustali badacz;
9. Dowody na jakąkolwiek ciężką lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową, w tym niekontrolowane nadciśnienie, cukrzycę i aktywne krwawienia, wirusowe zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) dodatni i HBV-DNA ≥500 Aktywne zakażenia, w tym IU/ml lub więcej niż dolna granica wykrywalności ）, wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni wynik w kierunku przeciwciał przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C i HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności) oraz ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) (w tym każdy pacjent otrzymujący leczenie dożylne z powodu zakażenia);
10. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) przebyta lub obecnie lub podejrzenie ILD, której nie można wykluczyć na podstawie badania obrazowego podczas badania przesiewowego;
11. Powikłania płucne prowadzące do klinicznie ciężkiego uszkodzenia płuc obejmują między innymi: wszelkie poważne choroby podstawowe płuc (np. zatorowość płucna zdiagnozowana w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, restrykcyjna choroba płuc, itp.) b. Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne, które mogą obejmować płuca (takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjogrena i sarkoidoza) oraz inne schorzenia, które według oceny badacza mogą zwiększać ryzyko rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc;
12. Wszelkie dowody znanego uszkodzenia rogówki;
13. Badanie przeprowadzone na 28 dni przed podaniem pierwszego badanego leku wykazało brak odpowiedniej rezerwy szpiku kostnego lub funkcji narządów;

14. Każdy stan spełnia następujący standard kardiologiczny:

    • Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTc) > 470 ms, uzyskany z 3 EKG, przy użyciu wartości QTc uzyskanej maszynowo w klinice przesiewowej EKG.
    • Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia, blok serca II stopnia;
    • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmicznych, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego odstępu QT, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. roku życia u krewnych pierwszego stopnia lub jakakolwiek współistniejąca choroba leki wydłużające odstęp QT.
    • Badanie echokardiograficzne: LVEF <50%, przebyty zawał mięśnia sercowego, ciężka lub niestabilna dusznica bolesna, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego lub niewydolność serca ≥ 2. poziomu NYHA w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
15. Pacjenci uznani przez badacza za niezdolnych do udziału w badaniu, np. pacjenci, u których istnieje duże prawdopodobieństwo nieprzestrzegania przepisów, ograniczeń i wymagań badania; Lub inne okoliczności według uznania badacza;
16. Ciąża lub karmienie piersią.