KRAS (キルステンラット肉腫) G12D 変異を有する進行固形腫瘍患者における RNK08954 の研究 (TRIAD1)
KRAS G12D 変異を有する進行性固形腫瘍患者における RNK08954 の安全性、忍容性、薬物動態、および有効性を評価する第 1/2 相ファーストインヒト非盲検試験 TRIAD1 (KRAS G12D 変異における RNK08954 の試験)
これは、RNK08954の安全性、忍容性、薬物動態を評価し、最適用量と拡張用推奨用量を決定し、臨床活動を評価するための、ヒト（FIH）初の第1/2相非盲検多施設共同用量漸増および拡張試験である。 KRAS G12D 変異を持つ進行固形腫瘍患者。
これは 2 部構成の研究です: 用量探索/適応拡大と用量最適化 (最適な忍容性で臨床利益を維持する用量を特定するため)。
調査の概要
詳細な説明
フェーズ 1a では、登録された被験者は、1 人の被験者がリードイン薬物動態 (PK) 誘導による単一患者コホートを完了した後、RNK08954 を毎日経口投与されます。 用量漸増コホートは、最初の用量レベルでコホートあたり 1 人の患者から開始し、その後、用量レベルあたり最低 3 人の患者を登録します。 5 つの用量レベルが調査され、合計 42 人の患者が登録される予定です。
フェーズ 1b - 複数の適応症 コホートは、フェーズ 1a で最適用量が決定されると開始され、結腸直腸がん、膵臓腺がん、その他の適応症を含む 3 つのコホートで構成されます。 約 20 人の患者が 3 つのコホートのそれぞれに割り当てられ、合計 60 人の患者が割り当てられます。 すべての登録は同時に行われます。 登録された被験者には毎日経口 RNK08954 が投与されます。
第 2 相用量最適化研究では、毎日 2 つの異なる用量の経口 RNK08954 を投与される被験者を登録し、2 つの異なる用量を比較し、最適用量をさらに特徴付けます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Xin Wu
- 電話番号：86571-86630936
- メール：xinwu@ranoktherapeutics.com
研究場所
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Shanghai、中国
- 募集
- Shanghai Chest Hospital
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コンタクト：
- Qing Tian Chu
- 電話番号：8621-222-00000
- メール：ctqxkyy@163.com
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Shanghai、中国
- 募集
- Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine
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コンタクト：
- Jun Zhang
- 電話番号：8621-64741635
- メール：zj10977@rjh.com.cn
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Guangxi
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Nanning、Guangxi、中国
- 募集
- Guangxi Medical University Cancer Hospital
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コンタクト：
- Rong Liang
- 電話番号：86771-5331955
- メール：53371159@qq.com
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Henan
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Zhengzhou、Henan、中国
- 募集
- Henan Cancer Hospital
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コンタクト：
- Bing Xiao Chen
- 電話番号：86371-65588170
- メール：2290773710@qq.com
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Hubei
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Wuhan、Hubei、中国
- 募集
- Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
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コンタクト：
- Rui Meng
- 電話番号：8627-65650989
- メール：mengruivip@163.com
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Zhejiang
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Hangzhou、Zhejiang、中国
- 募集
- Zhejiang Cancer Hospital
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コンタクト：
- Bo Zheng Song
- 電話番号：86571-88122168
- メール：songzb@zjcc.org.cn
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18 歳以上である必要があります。
- 腫瘍組織のデオキシリボ核酸 (DNA) 配列決定または局所的に行われた循環デオキシリボ核酸 (ctDNA) によって特定された、KRAS G12D 変異を含む局所進行性または転移性悪性腫瘍が病理学的に証明されている必要があります。
- 腫瘍の種類に適した標準治療を以前に受けている必要がある。または、研究者の意見では、適切な標準治療からさらに臨床的に意味のある利益が得られる可能性は低いと考えられる。
固形腫瘍の反応評価基準 (RECIST) バージョン 1.1 に従って、造影剤を使用したコンピューター断層撮影 (CT) スキャン (患者が造影剤にアレルギーがある場合は、磁気共鳴画像法 (MRI)) による測定可能な病変が必要です。
- 測定可能な疾患は、以前の放射線照射の分野にある可能性があります。ただし、放射線治療の完了と疾患の状態を記録するベースラインスキャンの間に少なくとも 3 週間が経過していなければなりません。
- 骨疾患は、少なくとも 50% の溶解成分がある場合にのみ放射線学的に測定可能であると考えられます。
注: 芽球性病変のみからなる骨疾患は測定可能とはみなされません。
注: フェーズ 1a では、患者は測定可能な疾患または評価可能な疾患を患っている必要があります。
関連するバイオマーカーを評価するには、アーカイブまたは新鮮な腫瘍組織が利用可能でなければなりません。 ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) ブロックが推奨されます。または、1 つのアーカイブされたブロックの少なくとも 3 枚の未染色 FFPE スライドが必要です。
注: 細針吸引物またはブラッシング生検からの細胞学サンプルでは十分ではありません。
注: フェーズ 1a および 1b: 患者にはさらに、治療前に腫瘍生検を受けることが推奨されます。
適切なパフォーマンス ステータスを持っている必要があります (付録 D)。
o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS) スコアが 0 または 1。
- 経口薬を服用でき、治験薬の毎日の遵守状況を記録する意欲がある必要があります。
ベースラインで適切な検査パラメータが必要です。
- 絶対好中球数 ≥ 1.2 x 109/L。
- ヘモグロビンが 9 g/dL 以上（≧）。
- 血小板数 ≥ 75 x 109/L。
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) が正常値 (ULN) の 2.5 x 上限以下 (≤) (肝転移がある場合は 5 x ULN 以下)。
- 総ビリルビン ≤ 1.5 x 施設内 ULN [ギルバート症候群が証明されている患者の場合は 2.5 x ULN 未満、または間接ビリルビン値が肝外上昇源を示唆する患者の場合は 3.0 x ULN 未満]。
- 計算上のクレアチニンクリアランスが 60 mL/min を超える (>)。 クレアチニンクリアランスの計算には実際の体重を使用する必要があります（コッククロフト-ゴールト式を使用するなど）。
Body Mass Index (BMI) > 30 Kg/m2 の患者の場合は、代わりに除脂肪体重を使用する必要があります。
- 許容可能な凝固パラメーター: フィブリノーゲン ≥ 1.5 g/dL、または部分トロンボプラスチン時間 (PTT) ≤ 1.5 X 施設 ULN、または国際正規化比 (INR) < 1.5 X 施設 ULN、または患者が予防的抗凝固療法を受けている場合は目標範囲内。
- 血清アルブミン ≥ 3.0 g/dL。
- 治験責任医師の臨床判断によると、余命が12週間を超えている必要があります。
妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時に妊娠検査が陰性であり、初回投与前に追加の妊娠検査を受けなければなりません。
注: 妊娠検査陽性は、閉経後のがん患者の約 10% で発生する可能性があります。 これは、閉経後の女性であっても、卵巣がんや結腸直腸がん（CRC）などの一部の腫瘍タイプによって分泌されるヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）によるものです。 血清妊娠検査が陽性の患者、そうでなければ閉経後であると考えられる患者には、定量的検査を実施する必要があります。
妊娠の可能性のある男性および女性は、治療中および治験治療の最後の投与後少なくとも6か月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 これらには以下が含まれますが、これらに限定されません。
o 排卵の阻害に関連する（エストロゲンとプロゲストゲンを含む）併用ホルモン避妊法（すなわち、 膣内または経皮）。
- 排卵の阻害に関連するプロゲストゲンのみのホルモン避妊法（すなわち、 注射可能または移植可能）。
- 子宮内装置。
- 両側卵管閉塞。
- 精管切除されたパートナー。
- 性的禁欲（研究治療に伴うリスクの全期間中、異性性交を控えることと定義される）が意図されている。 本当の禁欲とは、これが患者の好みの通常のライフスタイルと一致している場合です。 (定期的な禁欲 [例: カレンダー、排卵、症状による温熱、排卵後の方法] および離脱は、許容される避妊方法ではありません。
注: 以下の基準のいずれかが満たされる場合、患者は妊娠の可能性があるとはみなされません。
- 子宮摘出術、両側卵管切除術、または両側卵巣摘出術を受けている。
- 年齢は60歳以上で、無月経である。
- 年齢が60歳未満で、閉経状態を誘発する薬剤の投与を受けていない状態で12か月以上無月経（月経不順や斑点がないことを含む）があり、血清エストラジオールおよび卵胞刺激ホルモンのレベルによって示される卵巣不全を患っている。
注:男性患者には、研究の開始前に精子サンプルの凍結を手配し、研究治療の中止後6か月以内は精子を提供しないようにアドバイスされます。
プロトコールの条件を理解して遵守できなければならず、同意書を読んで理解し、書面によるインフォームドコンセントを提供していなければなりません。
食品影響評価 - 特定の含有基準
- 標準化された高脂肪、高カロリーの食事を 30 分以内に食べることができなければなりません。
- 最低10時間の絶食ができる必要があります。 フェーズ 1b およびフェーズ 2 特定の対象基準
- 患者は、局所進行性または転移性環境で、以前に少なくとも 1 回、ただし 2 回までの全身性細胞傷害性化学療法を受けていなければなりません。
- KRAS G12D 変異のステータスは、スポンサーが選択した中央検査室で実施されます。
除外基準:
以下の基準のいずれかが満たされる場合、患者は研究に参加する資格がありません。
-研究1日目前の28日または5半減期のいずれか短い期間以内の同時抗がん療法[化学療法、モノクローナル抗体、標的療法、ホルモン療法または治験薬]。
注: 患者は、治験治療中にこの治験に参加する間、他の介入臨床研究に参加しないことに同意する必要があります。
注: 乳がんまたはホルモン不応性前立腺がんに対してホルモンアブレーション療法を受けている患者は許可されます。
注: 調査または観察研究に参加している患者は、この研究に参加する資格があります。
以下を含む臨床状態の重大な急性低下:
-ベースライン来院時と治験治療開始前の72時間以内の間でECOG PSが1を超えるまで低下した。
-スクリーニング中の体重減少が10%以上。
活動性または症候性の未治療の中枢神経系（CNS）転移の存在。
注：無症候性または安定した CNS 転移を有する患者は、CNS 転移が登録前少なくとも 2 週間放射線学的および臨床的に安定しているか、または 1 日あたり 10 mg 以下のプレドニゾン（または同等量）の安定または漸減用量を投与されている場合に限り、適格となります。
以前の抗がん剤治療による未解決の毒性。脱毛症を除き、有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 5.0 グレード ≤ 1 に従って、または適格基準で定められたレベルまで解決していないと定義されます。
注: 不可逆的と考えられる、以前の抗がん剤治療によるグレード 2 または 3 の毒性 (存在し、6 か月以上安定) は、除外基準に別途記載されていない場合、およびメディカルモニターと治験責任医師との協議の後、許可される場合があります。
疾患の進行が記録されていない限り、測定可能な疾患の領域のみに対する以前の放射線療法。
注: 患者は、RNK08954 の初回投与前に治療を完了し、すべての急性治療関連毒性から回復していなければなりません。
- 吸収不良症候群などの経口薬の服用不能を引き起こす胃腸（GI）管疾患の存在、静脈内栄養補給の必要性、制御されていない炎症性消化管疾患（例：胃腸炎など） クローン病または潰瘍性大腸炎、または研究参加のリスクを高める可能性のあるその他の重度の急性または慢性状態。 腹部瘻、消化管穿孔、消化性潰瘍の病歴。
-症候性うっ血性心不全を含む医学的に重大な心血管疾患の現在または研究登録前6か月以内の病歴 > ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII、不安定狭心症、臨床的に重大な不整脈、またはQT延長症候群（心臓の心電図にグラフ化された電気活動）、またはこの症状のある家族がいる場合。
注: QT/QTc (補正) 間隔のベースラインが顕著に延長している患者 (例: 補正された QT (QTc) 間隔が 470 ミリ秒 (1000 分の 1 秒) 以上であることを繰り返し実証した場合は除外されます。 各患者の QTc 測定には、一貫した QTc 計算方法を使用する必要があります。 QTcF (Fridericia の公式) が推奨されます。
RNK08954との臨床的に関連した薬物間相互作用を引き起こす可能性のある併用薬の使用。以下が含まれますが、これらに限定されません。
- すべての漢方薬（例: セントジョーンズワート）。
- -研究1日目の2週間以内のポリマーP-糖タンパク質) P-gpの強力な阻害剤の使用。
- -研究1日目の2週間以内のシトクロムP450 3A4（CYP3A4）の強力な誘導剤または阻害剤の使用。
- -研究1日目の前2週間以内の既知の3A4またはCメンバー19（2C19）感受性基質（狭い治療範囲を有する）の使用。
注: 研究登録後 3 週間以内に患者が受け取ったその他の補助医薬品、ビタミンは、治験責任医師およびスポンサー メディカル モニターによって審査され、承認または承認されます。
- -妊娠中または授乳中、または研究中または研究治療後6か月以内に授乳を計画している。
- 未治療のヒト免疫不全ウイルス (HIV)。 注: HIV 感染歴が既知の患者が対象となるには、分化 4 (CD4)+ 胸腺 (T) 細胞 (CD4+) 数 ≥ 350 細胞/mL のクラスターが必要です。
全身性抗生物質、抗ウイルス薬または抗真菌薬による治療を必要とする活動性感染症。
注: 患者は医学的に安定しており、無熱であり、治験薬の初回投与前の 3 日間以内に抗菌治療を受けていない必要があります。
既知の B 型肝炎ウイルスまたは C 型肝炎ウイルス:
- B 型肝炎表面抗原 (Hep B sAg) 陽性 (慢性 B 型肝炎を示す)、Hep B sAg が陰性である肝炎トータルコア抗体陽性 (潜在性 B 型肝炎を示唆)。
- ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) による検出可能な C 型肝炎ウイルス (HCV) リボ核酸 (RNA) (活動性 C 型肝炎を示す)、または陽性 C 型肝炎抗体 (Hep C Ab)。
注: 治験責任医師によって臨床的に指示されない限り、スクリーニング時の検査は必要ありません。
注: B 型肝炎または C 型肝炎の病歴を持つ患者は、B 型肝炎ウイルス (HBV) DNA または C 型肝炎ウイルス (HCV) RNA が検出されない場合に許可されます。
- -治験薬の成分のいずれかに対する既知の過敏症。
- 研究要件の遵守を制限すると研究者が判断した他の状態、精神疾患/社会的状況、またはその他の重篤な制御されていない医学的障害。
フェーズ 1b およびフェーズ 2 特定の除外基準 15. -適切に治療された非黒色腫皮膚がん、治癒治療された子宮頸部上皮内がん、または手術のみまたは手術と放射線療法によって治癒治療された他の固形腫瘍を除く他の悪性腫瘍の病歴があり、2年を超えて疾患の証拠がない。
16. KRAS G12Dまたは汎KRAS阻害剤による以前の治療。
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研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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実験的：RNK08954
1 日 1 回の RNK08954 経口投与療法の用量漸増。
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1日1回、3週間のサイクルで経口治療します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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治療中に発生した有害事象 (TEAE)。
時間枠：12～15ヶ月
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約42人の被験者のKRAS G12D変異固形腫瘍を有する成人患者におけるRNK08954の安全性と忍容性を評価する
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12～15ヶ月
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最適生物学的線量 (OBD)。
時間枠：12～15ヶ月
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KRAS G12D 変異固形腫瘍を有する成人患者における RNK08954 単独療法の拡大推奨用量 (RDE) を決定する。
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12～15ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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用量制限毒性 (DLT)
時間枠：12～15ヶ月
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KRAS G12D 変異固形腫瘍の成人患者における RNK08954 単独療法の最大耐量 (MTD) を決定するには
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12～15ヶ月
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客観的応答率 (ORR)
時間枠：12～15ヶ月
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単剤療法としての RNK08954 の臨床活性を決定するため
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12～15ヶ月
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全生存期間（OS）、1年生存率。
時間枠：12～15ヶ月
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単剤療法としての RNK08954 の臨床活性を決定するため
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12～15ヶ月
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絶食状態および摂食状態における血漿中濃度（AUC0-72）下の面積を評価します。
時間枠：12～15ヶ月
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RNK08954 の曝露に対する食品の影響を評価するには
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12～15ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Zhengbo Song, MD、Zhejiang Cancer Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- RNK08954-01
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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