Исследование RNK08954 у субъектов с распространенными солидными опухолями с мутацией KRAS ((Саркома Кирстен Рэт) G12D (TRIAD1)

Критерии включения:

1. Должно быть 18 лет или старше.
2. Должно быть патологически подтвержденное местно-распространенное или метастатическое злокачественное новообразование, содержащее мутации KRAS G12D, выявленные посредством секвенирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) опухолевых тканей или циркулирующей дезоксирибонуклеиновой кислоты (кДНК), выполненного локально.
3. Должен был ранее получить стандартную терапию, соответствующую типу опухоли, или, по мнению исследователя, вряд ли получит дальнейшую клинически значимую пользу от соответствующего стандарта лечения.

4. Должны быть измеримые поражения в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 с помощью компьютерной томографии (КТ) с контрастом (магнитно-резонансной томографии (МРТ), если у пациента аллергия на контрастные вещества).

   • Измеримое заболевание может находиться в области предшествующего облучения; однако между завершением лучевой терапии и базовым сканированием, документирующим статус заболевания, должно пройти не менее 3 недель.
   • Заболевание костей считается поддающимся радиологическому измерению только в том случае, если в нем присутствует не менее 50% литического компонента.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Заболевания костей, состоящие только из бластных поражений, не считаются измеримыми.

   ПРИМЕЧАНИЕ. На этапе 1а у пациентов должно быть измеримое или поддающееся оценке заболевание.

5. Архивная или свежая опухолевая ткань должна быть доступна для оценки соответствующих биомаркеров. Предпочтителен блок, фиксированный формалином и залитый в парафин (FFPE), или требуется минимум 3 неокрашенных слайда FFPE из одного архивного блока.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Цитологических образцов тонкоигольной аспирации или биопсии с помощью щетки недостаточно.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Фаза 1a и 1b: пациентам дополнительно рекомендуется пройти биопсию опухоли перед лечением.

6. Должен иметь соответствующий статус производительности, Приложение D.

   o Оценка статуса деятельности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

7. Должен иметь возможность принимать пероральные лекарства и быть готовым ежедневно фиксировать соблюдение исследуемого продукта.

8. Должны иметься адекватные лабораторные параметры на исходном уровне:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,2 x 109/л.
   • Гемоглобин больше или равен (≥) 9 г/дл.
   • Количество тромбоцитов ≥ 75 x 109/л.
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) меньше или равны (≤) 2,5 х верхней границы нормы (ВГН) (≤ 5 х ВГН при наличии метастазов в печени).
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН учреждения [менее (<) 2,5 x ВГН для пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера или < 3,0 x ВГН для пациентов, у которых уровень непрямого билирубина предполагает внепеченочный источник повышения].
   • Расчетный клиренс креатинина превышает (>) 60 мл/мин. Для расчета клиренса креатинина следует использовать фактическую массу тела (например, с использованием формулы Кокрофта-Голта).

   Для пациентов с индексом массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2 вместо этого следует использовать тощую массу тела.

   • Допустимые параметры коагуляции: фибриноген ≥ 1,5 г/дл или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x институциональная ВГН или международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 x институциональная ВГН или в пределах целевого диапазона, если пациент находится на профилактической антикоагулянтной терапии. .
   • Сывороточный альбумин ≥ 3,0 г/дл.
9. Согласно клиническому заключению исследователя, ожидаемая продолжительность жизни должна составлять > 12 недель.

10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и дополнительный тест на беременность перед введением первой дозы.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Положительный тест на беременность может возникнуть примерно у 10% больных раком, которые в остальном находятся в постменопаузе. Это связано с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), секретируемым некоторыми типами опухолей, такими как рак яичников или колоректальный рак (КРР), даже у женщин в постменопаузе. Количественный тест следует проводить у пациенток с положительным сывороточным тестом на беременность, иначе говоря, находящимся в постменопаузе.

11. Мужчины и женщины детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. К ним относятся, помимо прочего:

    o Комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) гормональная контрацепция, связанная с подавлением овуляции (т.е. интравагинально или чрескожно).

    • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестоген, связанная с подавлением овуляции (т.е. инъекционный или имплантируемый).
    • Внутриматочная спираль.
    • Двусторонняя трубная окклюзия.
    • Партнер, подвергшийся вазэктомии.
    • Предполагается половое воздержание (определяемое как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением). Истинное воздержание – это когда оно соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни пациента. (Периодическое воздержание [напр. календарный, овуляционный, симптомотермический, постовуляционный методы] и отмены не являются приемлемыми методами контрацепции).

    ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентка не считается детородной, если соответствует любому из следующих критериев:

    • перенесла гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю овариэктомию.
    • Возраст ≥ до 60 лет, аменорея.
    • Возраст < 60 лет, аменорея в течение ≥12 месяцев (включая отсутствие нерегулярных менструаций или кровянистых выделений) при отсутствии каких-либо лекарств, вызывающих менопаузальное состояние, и недостаточность яичников, о чем свидетельствуют уровни сывороточного эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам мужского пола будет рекомендовано заморозить образцы спермы до начала исследования и не сдавать сперму в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения.

12. Должен быть в состоянии понять и соблюдать условия протокола, прочитать и понять форму согласия и предоставить письменное информированное согласие.

    Оценка воздействия пищевых продуктов – конкретные критерии включения

13. Должен иметь возможность съесть стандартизированную высококалорийную пищу с высоким содержанием жиров в течение 30 минут.
14. Необходимо иметь возможность голодать не менее 10 часов. Фаза 1b и Фаза 2. Особые критерии включения.
15. Пациент должен ранее получить хотя бы одну, но не более двух линий системной цитотоксической химиотерапии при местно-распространенном или метастатическом заболевании.
16. Статус мутаций KRAS G12D будет определяться в центральной лаборатории, выбранной Спонсором.

Критерии исключения:

Пациент не имеет права участвовать в исследовании, если соответствует любому из следующих критериев:

1. Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, моноклональные антитела, таргетная терапия, гормональная терапия или исследуемые агенты) в течение наименьшего из 28 дней или 5 периодов полувыведения до 1-го дня исследования.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Пациент должен дать согласие не участвовать в каких-либо других интервенционных клинических исследованиях во время участия в этом исследовании во время лечения исследуемым препаратом.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются пациенты, получающие гормональную абляцию по поводу рака молочной железы или гормонорезистентного рака предстательной железы.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, принимающие участие в опросах или обсервационных исследованиях, имеют право участвовать в этом исследовании.

2. Значительное острое ухудшение клинического статуса, включая:

   -Снижение ECOG PS до >1 между исходным визитом и в течение 72 часов до начала исследуемого лечения.

   -Потеря веса ≥10% во время скрининга.

3. Наличие активных или симптоматических нелеченых метастазов в центральной нервной системе (ЦНС).

   ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с бессимптомными или стабильными метастазами в ЦНС могут участвовать в исследовании при условии, что метастазы в ЦНС радиологически и клинически стабильны в течение как минимум 2 недель до включения в исследование, или при условии, что они принимают стабильную или снижающуюся дозу преднизона < 10 мг в день (или его эквивалента).

4. Неразрешенная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемая как неразрешенная в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0, степень ≤ 1 или до уровней, продиктованных критериями отбора, за исключением алопеции.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Токсичность 2 или 3 степени от предшествующей противораковой терапии, которая считается необратимой (присутствует и стабильна в течение >6 месяцев), может быть разрешена, если она не описана иначе в критериях исключения и после консультации между медицинским наблюдателем и исследователем.

5. Предварительная лучевая терапия единственной области измеримого заболевания, если нет документально подтвержденного прогрессирования заболевания.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты должны завершить лечение и выздороветь от всех острых токсичностей, связанных с лечением, до введения первой дозы RNK08954.

6. Наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вызывающих невозможность приема пероральных препаратов, таких как синдром мальабсорбции, необходимость внутривенного питания, неконтролируемые воспалительные заболевания ЖКТ, например Болезнь Крона или язвенный колит, или любое другое тяжелое острое или хроническое состояние, которое может увеличить риск участия в исследовании, включая, например, В анамнезе брюшной свищ, перфорация ЖКТ, язвенная болезнь.

7. Имеющиеся или в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая симптоматическую застойную сердечную недостаточность > II класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию, клинически значимую сердечную аритмию или синдром удлиненного интервала QT в анамнезе (нарушение сердечного ритма). электрическая активность, как показано на электрокардиограмме) или члена семьи с этим заболеванием.

   ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с выраженным исходным удлинением интервала QT/QTc (скорректированного) (например, повторное проявление корригированного интервала QT (QTc) ≥ 470 мс (одна тысячная секунды) будет исключено. Для измерений QTc у каждого пациента необходимо использовать единый метод расчета QTc. QTcF (формула Фридериции) является предпочтительным.

8. Использование сопутствующих лекарств, которые могут вызвать клинически значимое лекарственное взаимодействие с RNK08954; включая, но не ограничиваясь:

   • Все растительные лекарственные средства (напр. зверобой).
   • Использование сильных ингибиторов полимерного P-гликопротеина) P-gp в течение двух недель до первого дня исследования.
   • Использование сильных индукторов или ингибиторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение двух недель до первого дня исследования.
   • Использование известных субстратов, чувствительных к 3A4 или C-члену 19 (2C19) (с узким терапевтическим окном) в течение двух недель до первого дня исследования.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Другие дополнительные лекарства и витамины, полученные пациентами в течение 3 недель после включения в исследование, будут рассмотрены и подтверждены или одобрены исследователем и медицинским наблюдателем-спонсором.

9. Беременность или кормление грудью или планирование грудного вскармливания во время исследования или в течение 6 месяцев после исследуемого лечения.
10. Нелеченый вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). ПРИМЕЧАНИЕ. Чтобы иметь право на участие в программе, пациенты с известной историей ВИЧ-инфекции должны иметь кластер дифференциации 4 (CD4) + количество Т-клеток тимуса (CD4+) ≥ 350 клеток/мл.

11. Активная инфекция, требующая системного применения антибиотиков, противовирусного или противогрибкового лечения.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Пациент должен быть стабильным с медицинской точки зрения, не иметь лихорадки и не принимать противомикробные препараты в течение ≤ 3 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

12. Известный вирус гепатита В или вирус гепатита С:

    • Положительный поверхностный антиген гепатита В (sAg гепатита В) (указывающий на хронический гепатит В), положительный результат на общее ядро ​​антитела к гепатиту с отрицательным sAg гепатита В (наводящий на мысль о скрытом гепатите В).
    • Обнаруживаемая рибонуклеиновая кислота (РНК) вируса гепатита С (ВГС) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) (свидетельствует об активном гепатите С) или положительные антитела к гепатиту С (антитела к гепатиту С).

    ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование при скрининге не требуется, если следователь не дает клинических указаний.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с историей гепатита B или C допускаются, если ДНК вируса гепатита B (HBV) или РНК вируса гепатита C (HCV) не обнаруживаются.

13. Известная гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемого препарата.
14. Другие состояния, психиатрические заболевания/социальные ситуации или любые другие серьезные неконтролируемые медицинские расстройства, по мнению исследователя, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.

Фаза 1b и Фаза 2. Особые критерии исключения 15. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи, подвергшегося адекватному лечению, рака шейки матки, подвергшегося радикальному лечению, или других солидных опухолей, излеченных хирургическим путем или хирургическим путем в сочетании с лучевой терапией, без признаков заболевания в течение >2 лет.

16. Предварительное лечение KRAS G12D или ингибитором Pan KRAS.

-