Studie RNK08954 u subjektů s pokročilými solidními nádory s KRAS ((Kirsten Rat Sarcoma) mutace G12D (TRIAD1)

Kritéria zahrnutí:

1. Musí být starší 18 let.
2. Musí mít patologicky zdokumentovanou lokálně pokročilou nebo metastatickou malignitu obsahující mutace KRAS G12D identifikované prostřednictvím sekvenování deoxyribonukleové kyseliny (DNA) v nádorových tkáních nebo cirkulující deoxyribonukleové kyseliny (ctDNA) provedené lokálně.
3. Ti, kteří již dříve podstoupili standardní léčbu vhodnou pro jejich typ nádoru, nebo podle názoru zkoušejícího, pravděpodobně nebude mít další klinicky významný přínos z odpovídající standardní terapie.

4. Musí mít měřitelné léze (léze) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 skenováním počítačovou tomografií (CT) s kontrastem (zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), pokud je pacient alergický na kontrastní látky).

   • Měřitelné onemocnění může být v oblasti předchozího ozáření; mezi dokončením radiační terapie a základním skenem dokumentujícím stav onemocnění však musí uplynout alespoň 3 týdny.
   • Onemocnění kostí je považováno za radiologicky měřitelné pouze tehdy, pokud je přítomna alespoň 50% lytická složka.

   POZNÁMKA: Onemocnění kostí sestávající pouze z blastické léze se nepovažuje za měřitelné.

   POZNÁMKA: Ve fázi 1a musí mít pacienti měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění.

5. Pro hodnocení relevantních biomarkerů musí být k dispozici archivní nebo čerstvá nádorová tkáň. Upřednostňuje se blok zalitý do parafínu (FFPE) zafixovaný ve formalínu nebo jsou vyžadována minimálně 3 neobarvená sklíčka FFPE z jednoho archivovaného bloku.

   POZNÁMKA: Cytologické vzorky z aspirátů jemnou jehlou nebo z biopsií kartáčováním nejsou dostatečné.

   POZNÁMKA: Fáze 1a a 1b: Pacientům se navíc doporučuje podstoupit biopsii nádoru před léčbou.

6. Musí mít odpovídající výkonnostní stav, Příloha D.

   o Skóre stavu výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

7. Musí být schopen užívat perorální léky a být ochoten zaznamenávat denní dodržování zkoušeného přípravku.

8. Musí mít na začátku odpovídající laboratorní parametry:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,2 x 109/l.
   • Hemoglobin vyšší nebo roven (≥) 9 g/dl.
   • Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l.
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) menší nebo rovna (≤) 2,5 násobku horní hranice normálu (ULN) (≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz).
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní ULN [méně než (<) 2,5 x ULN u pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem nebo < 3,0 x ULN u pacientů, u kterých hladina nepřímého bilirubinu naznačuje extrahepatální zdroj elevace].
   • Vypočtená clearance kreatininu vyšší než (>) 60 ml/min. Pro výpočet clearance kreatininu by měla být použita skutečná tělesná hmotnost (např. pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce).

   U pacientů s indexem tělesné hmotnosti (BMI) > 30 kg/m2 by měla být místo toho použita štíhlá tělesná hmotnost.

   • Přijatelné koagulační parametry: Fibrinogen ≥ 1,5 g/dl nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ústavní ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x ústavní ULN nebo v cílovém rozmezí, pokud je pacient na profylaktické antikoagulační léčbě .
   • Sérový albumin ≥ 3,0 g/dl.
9. Podle klinického úsudku zkoušejícího musí mít očekávanou délku života > 12 týdnů.

10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu a další těhotenský test před první dávkou.

    POZNÁMKA: Pozitivní těhotenský test se může objevit u přibližně 10 % pacientek s rakovinou, které jsou jinak postmenopauzální. To je způsobeno lidským choriovým gonadotropinem (HCG) vylučovaným některými typy nádorů, jako je rakovina vaječníků nebo kolorektální karcinom (CRC), a to i u žen po menopauze. U pacientek s pozitivním těhotenským testem v séru, jinak považovaných za postmenopauzální, by měl být proveden kvantitativní test.

11. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce hodnocené léčby. Mezi ně patří mimo jiné:

    o Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (tj. intravaginální nebo transdermální).

    • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (tj. injekční nebo implantabilní).
    • Nitroděložní tělísko.
    • Oboustranná okluze vejcovodů.
    • Partner po vasektomii.
    • Je zamýšlena sexuální abstinence (definovaná jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijní léčbou). Skutečná abstinence je, když je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. (Pravidelná abstinence [např. kalendář, ovulace, symptom-termální, poovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce).

    POZNÁMKA: Pacient není považován za plodný, pokud je splněno kterékoli z následujících kritérií:

    • prodělal hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii.
    • Věk ≥ až 60 let a je amenoreická.
    • Věk < 60 let a byla amenoreická po dobu ≥ 12 měsíců (včetně žádné nepravidelné menstruace nebo špinění) bez jakýchkoli léků, které vyvolávají menopauzální stav a mají selhání vaječníků, jak ukazují hladiny estradiolu a folikuly stimulujícího hormonu v séru.

    POZNÁMKA: Mužským pacientům bude doporučeno, aby si před zahájením studie zajistili zmrazení vzorků spermatu a nedarovali sperma dříve než 6 měsíců po ukončení studijní léčby.

12. Musí být schopen porozumět a dodržovat podmínky protokolu a musí si přečíst a porozumět formuláři souhlasu a poskytnout písemný informovaný souhlas.

    Hodnocení účinku potravin – specifická kritéria pro zařazení

13. Musí být schopen sníst standardizované vysoce tučné a kalorické jídlo do 30 minut.
14. Musí být schopen držet půst minimálně 10 hodin. Specifická kritéria pro zařazení do fáze 1b a fáze 2
15. Pacient musí podstoupit alespoň jednu, ale ne více než dvě předchozí linie systémové cytotoxické chemoterapie v lokálně pokročilém nebo metastatickém stavu.
16. Stav mutací KRAS G12D bude zjišťován v centrální laboratoři vybrané sponzorem.

Kritéria vyloučení:

Pacient se nemůže zúčastnit studie, pokud je splněno kterékoli z následujících kritérií:

1. Souběžná protinádorová terapie [chemoterapie, monoklonální protilátky, cílená terapie, hormonální terapie nebo zkoumaná činidla] během kratšího než 28 dnů nebo 5 poločasů před 1. dnem studie.

   POZNÁMKA: Pacient musí souhlasit s tím, že se nebude účastnit žádných jiných intervenčních klinických studií během své účasti v této studii během studijní léčby.

   POZNÁMKA: Pacienti, kteří dostávají hormonální ablační léčbu rakoviny prsu nebo hormonálně rezistentní rakoviny prostaty, jsou povoleni.

   POZNÁMKA: Pacienti, kteří se účastní průzkumů nebo observačních studií, jsou způsobilí k účasti na této studii.

2. Významný akutní pokles klinického stavu včetně:

   -Pokles ECOG PS na >1 mezi základní návštěvou a do 72 hodin před zahájením studijní léčby.

   -Ztráta hmotnosti ≥10% během screeningu.

3. Přítomnost aktivních nebo symptomatických neléčených metastáz centrálního nervového systému (CNS).

   POZNÁMKA: Pacienti s asymptomatickými nebo stabilními metastázami do CNS jsou vhodní za předpokladu, že metastázy do CNS jsou radiologicky a klinicky stabilní po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením do studie, nebo na stabilní nebo klesající dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu).

4. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyléčené podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0, stupeň ≤ 1, nebo na úrovně stanovené v kritériích způsobilosti, s výjimkou alopecie.

   POZNÁMKA: Toxicita 2. nebo 3. stupně z předchozí protinádorové léčby, která je považována za ireverzibilní (přítomná a stabilní po dobu >6 měsíců), může být povolena, pokud není jinak popsána ve vylučovacích kritériích a po konzultaci mezi lékařským monitorem a zkoušejícím.

5. Předcházející radioterapie do jediné oblasti měřitelného onemocnění, pokud není dokumentována progrese onemocnění.

   POZNÁMKA: Pacienti musí mít dokončenou léčbu a zotavit se ze všech akutních toxicit souvisejících s léčbou před podáním první dávky RNK08954.

6. Přítomnost onemocnění gastrointestinálního (GI) traktu způsobující neschopnost užívat perorální léky, jako je malabsorpční syndrom, požadavek na intravenózní výživu, nekontrolované zánětlivé onemocnění GI, např. Crohnova nemoc nebo ulcerózní kolitida nebo jakýkoli jiný závažný akutní nebo chronický stav, který může zvýšit riziko účasti ve studii, včetně např. břišní píštěl v anamnéze, GI perforace, peptický vřed.

7. Současné nebo anamnéza během 6 měsíců před zařazením do studie lékařsky významného kardiovaskulárního onemocnění včetně symptomatického městnavého srdečního selhání > New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní anginy pectoris, klinicky významné srdeční arytmie nebo anamnézy syndromu dlouhého QT intervalu (srdeční elektrická aktivita zobrazená na elektrokardiogramu) nebo rodinný příslušník s tímto stavem.

   POZNÁMKA: pacienti s výrazným základním prodloužením QT/QTc (korigovaného) intervalu (např. opakované prokázání korigovaného intervalu QT (QTc) ≥ 470 ms (jedna tisícina sekundy) bude vyloučeno. Pro měření QTc každého pacienta je nutné použít konzistentní metodu výpočtu QTc. Výhodný je QTcF (Fridericiin vzorec).

8. Použití souběžných léků, které mají potenciál způsobit klinicky relevantní lékové interakce s RNK08954; včetně, ale bez omezení na:

   • Všechny bylinné léky (např. třezalka tečkovaná).
   • Použití silných inhibitorů polymerního P-glykoproteinu) P-gp během dvou týdnů před 1. dnem studie.
   • Použití silných induktorů nebo inhibitorů cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) během dvou týdnů před 1. dnem studie.
   • Použití známých 3A4 nebo C member 19 (2C19) citlivých substrátů (s úzkým terapeutickým oknem) během dvou týdnů před 1. dnem studie.

   POZNÁMKA: Ostatní doplňková léčiva, vitamíny, které pacienti obdrží do 3 týdnů od zařazení do studie, budou zkontrolována a potvrzena nebo schválena zkoušejícím a lékařským monitorem sponzora.

9. Těhotenství nebo kojení nebo plánování kojení během studie nebo do 6 měsíců po léčbě studiem.
10. Neléčený virus lidské imunodeficience (HIV). POZNÁMKA: Pacienti se známou infekcí HIV v anamnéze by měli mít shluk počtu diferenciačních 4 (CD4)+ thymus (T) buněk (CD4+) ≥ 350 buněk/ml, aby byli způsobilí.

11. Aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika, antivirovou nebo antifungální léčbu.

    POZNÁMKA: Pacient musí být zdravotně stabilní, afebrilní a nesmí užívat antimikrobiální léčbu ≤ 3 dny před první dávkou studovaného léku.

12. Známý virus hepatitidy B nebo hepatitidy C:

    • Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (Hep B sAg) (indikující chronickou hepatitidu B), pozitivní celková jádrová protilátka proti hepatitidě s negativním Hep B sAg (sugestivní pro okultní hepatitidu B).
    • Detekovatelný virus hepatitidy C (HCV) Ribonukleová kyselina (RNA) polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) (indikující aktivní hepatitidu C) nebo pozitivní protilátka proti hepatitidě C (Hep C Ab).

    POZNÁMKA: Testování při screeningu není vyžadováno, pokud to není klinicky indikováno zkoušejícím.

    POZNÁMKA: Pacienti s hepatitidou B nebo C v anamnéze jsou povoleni, pokud DNA viru hepatitidy B (HBV) nebo RNA viru hepatitidy C (HCV) nelze detekovat.

13. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku.
14. Jiné stavy, psychiatrická onemocnění/sociální situace nebo jakékoli jiné závažné nekontrolované zdravotní poruchy podle názoru zkoušejícího, které by omezovaly soulad s požadavky studie.

Specifická kritéria vyloučení fáze 1b a fáze 2 15. Anamnéza jiných malignit kromě adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže, kurativně léčeného in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných solidních tumorů kurativních léčených samotnou operací nebo chirurgickým zákrokem plus radioterapií bez známek onemocnění po dobu > 2 let.

16. Předchozí léčba KRAS G12D nebo inhibitorem Pan KRAS.

-