Eine Studie zu RNK08954 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit KRAS ((Kirsten Rat Sarcoma) G12D-Mutation (TRIAD1)

Einschlusskriterien:

1. Muss mindestens 18 Jahre alt sein.
2. Es muss eine pathologisch dokumentierte lokal fortgeschrittene oder metastasierte Malignität mit KRAS-G12D-Mutationen vorliegen, die durch lokal durchgeführte Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Sequenzierung von Tumorgewebe oder zirkulierender Desoxyribonukleinsäure (ctDNA) identifiziert wurde.
3. Sie müssen zuvor eine für ihren Tumortyp geeignete Standardtherapie erhalten haben oder es ist nach Ansicht des Prüfarztes unwahrscheinlich, dass sie einen weiteren klinisch bedeutsamen Nutzen aus einer geeigneten Standardtherapie ziehen wird.

4. Muss messbare Läsion(en) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 durch Computertomographie (CT) mit Kontrastmittel (Magnetresonanztomographie (MRT)) aufweisen, wenn der Patient gegen Kontrastmittel allergisch ist.

   • Eine messbare Erkrankung kann im Bereich einer vorangegangenen Bestrahlung liegen; Allerdings müssen zwischen dem Abschluss der Strahlentherapie und dem Basisscan zur Dokumentation des Krankheitsstatus mindestens 3 Wochen vergangen sein.
   • Eine Knochenerkrankung gilt nur dann als radiologisch messbar, wenn eine lytische Komponente von mindestens 50 % vorliegt.

   HINWEIS: Eine Knochenerkrankung, die nur aus einer Blastenläsion besteht, gilt nicht als messbar.

   HINWEIS: In Phase 1a müssen die Patienten eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben.

5. Zur Auswertung relevanter Biomarker muss archiviertes oder frisches Tumorgewebe zur Verfügung stehen. Formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE)Block bevorzugt, oder es sind mindestens 3 ungefärbte FFPE-Objektträger eines archivierten Blocks erforderlich.

   HINWEIS: Zytologieproben aus Feinnadelaspiraten oder Bürstenbiopsien sind nicht ausreichend.

   HINWEIS: Phase 1a und 1b: Den Patienten wird zusätzlich empfohlen, sich vor der Behandlung einer Tumorbiopsie zu unterziehen.

6. Muss über einen angemessenen Leistungsstatus verfügen, Anhang D.

   o Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

7. Muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen und bereit zu sein, die tägliche Einhaltung des Prüfpräparats aufzuzeichnen.

8. Zu Studienbeginn müssen ausreichende Laborparameter vorliegen:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,2 x 109/L.
   • Hämoglobin größer oder gleich (≥) 9 g/dl.
   • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/L.
   • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) kleiner oder gleich (≤) 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen).
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutioneller ULN [weniger als (<) 2,5 x ULN für Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder < 3,0 x ULN für Patienten, bei denen der indirekte Bilirubinspiegel auf eine extrahepatische Erhöhungsquelle hindeutet].
   • Berechnete Kreatinin-Clearance größer als (>) 60 ml/min. Zur Berechnung der Kreatinin-Clearance sollte das tatsächliche Körpergewicht herangezogen werden (z. B. unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel).

   Bei Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) > 30 kg/m2 sollte stattdessen das magere Körpergewicht verwendet werden.

   • Akzeptable Gerinnungsparameter: Fibrinogen ≥ 1,5 g/dl oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x institutionelle ULN oder International Normalized Ratio (INR) < 1,5 x institutionelle ULN oder innerhalb des Zielbereichs, wenn ein Patient eine prophylaktische Antikoagulanzientherapie erhält .
   • Serumalbumin ≥ 3,0 g/dl.
9. Muss nach klinischer Beurteilung des Prüfarztes eine Lebenserwartung von > 12 Wochen haben.

10. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Schwangerschaftstest und vor der ersten Dosis ein zusätzlicher Schwangerschaftstest vorliegen.

    HINWEIS: Ein positiver Schwangerschaftstest kann bei etwa 10 % der Krebspatientinnen auftreten, die sich ansonsten in der Postmenopause befinden. Dies ist auf humanes Choriongonadotropin (HCG) zurückzuführen, das von einigen Tumorarten wie Eierstock- oder Darmkrebs (CRC) ausgeschüttet wird, selbst bei Frauen nach der Menopause. Ein quantitativer Test sollte bei Patientinnen mit einem positiven Serumschwangerschaftstest durchgeführt werden, bei denen andernfalls davon ausgegangen wird, dass sie postmenopausal sind.

11. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Dazu gehören unter anderem:

    o Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung, die mit einer Hemmung des Eisprungs verbunden ist (d. h. intravaginal oder transdermal).

    • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen, verbunden mit Hemmung des Eisprungs (d. h. injizierbar oder implantierbar).
    • Intrauterinpessar.
    • Beidseitiger Tubenverschluss.
    • Vasektomierter Partner.
    • Sexuelle Abstinenz (definiert als Verzicht auf heterosexuellen Verkehr während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums) ist beabsichtigt. Von echter Abstinenz spricht man dann, wenn sie dem bevorzugten und gewohnten Lebensstil des Patienten entspricht. (Periodische Abstinenz [z.B. Kalender, Eisprung, symptomthermische Methoden, Methoden nach dem Eisprung] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden).

    HINWEIS: Ein Patient gilt nicht als gebärfähig, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

    • Hatte eine Hysterektomie, eine bilaterale Salpingektomie oder eine bilaterale Oophorektomie.
    • Alter ≥ bis 60 Jahre und amenorrhoisch.
    • Alter < 60 Jahre und seit ≥ 12 Monaten amenorrhoisch (ohne unregelmäßige Menstruation oder Schmierblutungen), ohne Medikamente, die einen Wechseljahrszustand auslösen, und Eierstockversagen aufweist, was durch Serumöstradiol- und follikelstimulierende Hormonspiegel angezeigt wird.

    HINWEIS: Männlichen Patienten wird empfohlen, das Einfrieren von Spermaproben vor Beginn der Studie zu veranlassen und erst 6 Monate nach Absetzen der Studienbehandlung Sperma zu spenden.

12. Muss in der Lage sein, die Bedingungen des Protokolls zu verstehen und einzuhalten, das Einverständnisformular gelesen und verstanden und eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.

    Bewertung der Auswirkungen von Lebensmitteln – Spezifische Einschlusskriterien

13. Muss in der Lage sein, innerhalb von 30 Minuten eine standardisierte fett- und kalorienreiche Mahlzeit zu sich zu nehmen.
14. Muss mindestens 10 Stunden fasten können. Spezifische Einschlusskriterien für Phase 1b und Phase 2
15. Der Patient muss im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Zustand mindestens eine, aber nicht mehr als zwei vorherige Linien einer systemischen zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben.
16. Der Status der KRAS-G12D-Mutationen wird in einem vom Sponsor ausgewählten Zentrallabor ermittelt.

Ausschlusskriterien:

Ein Patient ist nicht zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

1. Gleichzeitige Krebstherapie [Chemotherapie, monoklonale Antikörper, gezielte Therapie, Hormontherapie oder Prüfpräparate] innerhalb von weniger als 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor Studientag 1.

   HINWEIS: Der Patient muss zustimmen, während seiner Teilnahme an dieser Studie während der Studienbehandlung nicht an anderen interventionellen klinischen Studien teilzunehmen.

   HINWEIS: Patienten, die eine hormonelle Ablationstherapie gegen Brustkrebs oder hormonrefraktären Prostatakrebs erhalten, sind zugelassen.

   HINWEIS: Patienten, die an Umfragen oder Beobachtungsstudien teilnehmen, sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt.

2. Signifikante akute Verschlechterung des klinischen Status, einschließlich:

   - Rückgang des ECOG-PS auf > 1 zwischen dem Basisbesuch und innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung.

   -Gewichtsverlust von ≥10 % während des Screenings.

3. Vorhandensein aktiver oder symptomatischer unbehandelter Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).

   HINWEIS: Patienten mit asymptomatischen oder stabilen ZNS-Metastasen sind teilnahmeberechtigt, sofern die ZNS-Metastasen mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme radiologisch und klinisch stabil sind oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg Prednison (oder Äquivalent) täglich erhalten.

4. Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht abgeklungen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 Grad ≤ 1 oder auf in den Zulassungskriterien vorgeschriebene Werte, mit Ausnahme von Alopezie.

   HINWEIS: Toxizitäten 2. oder 3. Grades aus einer früheren Krebstherapie, die als irreversibel gelten (vorhanden und stabil für > 6 Monate), können zulässig sein, wenn sie in den Ausschlusskriterien nicht anders beschrieben sind und nach einer Rücksprache zwischen dem medizinischen Monitor und dem Prüfer.

5. Vorherige Strahlentherapie des einzigen Bereichs mit messbarer Erkrankung, sofern keine dokumentierte Krankheitsprogression vorliegt.

   HINWEIS: Vor der Verabreichung der ersten Dosis von RNK08954 müssen die Patienten die Behandlung abgeschlossen und sich von allen akuten behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben.

6. Vorliegen einer Magen-Darm-Erkrankung, die zur Unfähigkeit führt, orale Medikamente einzunehmen, wie z. B. Malabsorptionssyndrom, Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, unkontrollierte entzündliche GI-Erkrankung, z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder jede andere schwere akute oder chronische Erkrankung, die das Risiko einer Studienteilnahme erhöhen kann, einschließlich z. Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Magengeschwür.

7. Aktuelle oder in den letzten 6 Monaten vor Studieneinschluss aufgetretene medizinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich symptomatischer Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse II, instabile Angina pectoris, klinisch bedeutsame Herzrhythmusstörungen oder eine Vorgeschichte mit langem QT-Syndrom (Herzstörung). elektrische Aktivität, wie in einem Elektrokardiogramm dargestellt) oder ein Familienmitglied mit dieser Erkrankung.

   HINWEIS: Patienten mit einer deutlichen Ausgangsverlängerung des QT/QTc-Intervalls (korrigiert) (z. B. Der wiederholte Nachweis eines korrigierten QT (QTc)-Intervalls ≥ 470 mSec (eine Tausendstelsekunde) wird ausgeschlossen. Für die QTc-Messungen jedes Patienten muss eine einheitliche Methode zur QTc-Berechnung verwendet werden. QTcF (Fridericia-Formel) wird bevorzugt.

8. Verwendung von Begleitmedikamenten, die das Potenzial haben, klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen mit RNK08954 hervorzurufen; einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Alle pflanzlichen Arzneimittel (z.B. Johanniskraut).
   • Verwendung starker Inhibitoren des polymeren P-Glykoproteins (P-gp) innerhalb von zwei Wochen vor Studientag 1.
   • Verwendung starker Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) innerhalb von zwei Wochen vor Studientag 1.
   • Verwendung bekanntermaßen empfindlicher Substrate für 3A4 oder C-Mitglied 19 (2C19) (mit einem engen therapeutischen Fenster) innerhalb von zwei Wochen vor Studientag 1.

   HINWEIS: Andere ergänzende Medikamente und Vitamine, die die Patienten innerhalb von 3 Wochen nach der Studieneinschreibung erhalten, werden vom Prüfer und dem medizinischen Monitor des Sponsors überprüft und anerkannt oder genehmigt.

9. Schwangerschaft oder Stillzeit oder geplantes Stillen während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der Studienbehandlung.
10. Unbehandeltes humanes Immundefizienzvirus (HIV). HINWEIS: Patienten mit einer bekannten HIV-Infektion in der Vorgeschichte sollten eine Cluster-Differenzierungs-4-(CD4)+-Thymus(T)-Zellzahl (CD4+) von ≥ 350 Zellen/ml aufweisen, um teilnahmeberechtigt zu sein.

11. Aktive Infektion, die eine systemische Antibiotika-, antivirale oder antimykotische Behandlung erfordert.

    HINWEIS: Der Patient muss medizinisch stabil und fieberfrei sein und darf ≤ 3 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine antimikrobielle Behandlung erhalten.

12. Bekanntes Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus:

    • Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (Hep-B-sAg) (Hinweis auf chronische Hepatitis B), positiver Hepatitis-Gesamtkernantikörper mit negativem Hep-B-sAg (Hinweis auf okkulte Hepatitis B).
    • Nachweisbare Ribonukleinsäure (RNA) des Hepatitis-C-Virus (HCV) durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) (Hinweis auf aktive Hepatitis C) oder positiver Hepatitis-C-Antikörper (Hep C Ab).

    HINWEIS: Tests beim Screening sind nicht erforderlich, es sei denn, dies wird vom Prüfer klinisch angezeigt.

    HINWEIS: Patienten mit Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte sind zugelassen, wenn die DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder die RNA des Hepatitis-C-Virus (HCV) nicht nachweisbar sind.

13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Studienmedikaments.
14. Andere Erkrankungen, psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen oder andere schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störungen nach Ansicht des Prüfarztes, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

Phase 1b und Phase 2 Spezifische Ausschlusskriterien 15. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen mit Ausnahme von ausreichend behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs, kurativ behandeltem in-situ-Zervixkarzinom oder anderen soliden Tumoren, die durch eine alleinige Operation oder eine Operation plus Strahlentherapie kurativ behandelt wurden und über einen Zeitraum von mehr als 2 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung zeigten.

16. Vorherige Behandlung mit KRAS G12D oder Pan KRAS-Inhibitor.

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