En undersøgelse af RNK08954 i forsøgspersoner med avancerede solide tumorer med KRAS ((Kirsten Rat Sarcoma) G12D-mutation (TRIAD1)

Inklusionskriterier:

1. Skal være 18 år eller ældre.
2. Skal have patologisk dokumenteret lokalt fremskreden eller metastatisk malignitet, der huser KRAS G12D-mutationer identificeret gennem deoxyribonukleinsyre (DNA) sekventering af tumorvæv eller cirkulerende deoxyribonukleinsyre (ctDNA) udført lokalt.
3. Skal have modtaget forudgående standardbehandling, der er passende for deres tumortype, eller efter investigators mening vil det sandsynligvis ikke være sandsynligt, at drage yderligere klinisk betydningsfuld fordel af passende standardbehandlingsterapi.

4. Skal have målbar(e) læsion(er) pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1 ved computertomografi (CT) scanning med kontrast (magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), hvis patienten er allergisk over for kontrastmidler).

   • Målbar sygdom kan være inden for forudgående bestråling; dog skal der være gået mindst 3 uger mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen og baseline-scanningen, der dokumenterer sygdomsstatus.
   • Knoglesygdom anses kun for radiologisk målbar, hvis der er mindst 50 % lytisk komponent.

   BEMÆRK: Knoglesygdom, der kun består af blastisk læsion, anses ikke for målbar.

   BEMÆRK: I fase 1a skal patienter have målbar eller evaluerbar sygdom.

5. Arkiveret eller frisk tumorvæv skal være tilgængeligt til evaluering af relevante biomarkører. Formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) blok foretrækkes, eller der kræves minimum 3 ufarvede FFPE-objektglas af en arkiveret blok.

   BEMÆRK: cytologiprøver fra fine nålespirater eller børstebiopsier er ikke tilstrækkelige.

   BEMÆRK: Fase 1a og 1b: Patienter opfordres desuden til at gennemgå tumorbiopsi før behandling.

6. Skal have tilstrækkelig præstationsstatus, appendiks D.

   o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score på 0 eller 1.

7. Skal kunne tage oral medicin og være villig til at registrere daglig overholdelse af forsøgsproduktet.

8. Skal have tilstrækkelige laboratorieparametre ved baseline:

   • Absolut neutrofiltal ≥ 1,2 x 109/L.
   • Hæmoglobin større end eller lig med (≥) 9 g/dL.
   • Blodpladeantal ≥ 75 x 109/L.
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) mindre end eller lig med (≤) 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) (≤ 5 x ULN i nærvær af levermetastaser).
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel ULN [mindre end (<) 2,5 x ULN for patienter med dokumenteret Gilberts syndrom eller < 3,0 x ULN for patienter, for hvem det indirekte bilirubinniveau tyder på en ekstrahepatisk kilde til forhøjelse].
   • Beregnet kreatininclearance større end (>) 60 ml/min. Den faktiske kropsvægt skal bruges til at beregne kreatininclearance (f.eks. ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen).

   For patienter med et kropsmasseindeks (BMI) > 30 kg/m2 bør der i stedet anvendes mager kropsvægt.

   • Acceptable koagulationsparametre: Fibrinogen ≥ 1,5 g/dL eller partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 X institutionel ULN eller international normaliseret ratio (INR) < 1,5 X institutionel ULN eller inden for målområdet, hvis en patient er i profylaktisk antikoagulantbehandling .
   • Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL.
9. Skal have en forventet levetid på > 12 uger i henhold til Investigators kliniske vurdering.

10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening og yderligere graviditetstest før første dosis.

    BEMÆRK: Positiv graviditetstest kan forekomme hos cirka 10 % af kræftpatienterne, som ellers er postmenopausale. Dette skyldes humant choriongonadotropin (HCG) udskilt af nogle tumortyper såsom ovarie- eller kolorektal cancer (CRC), selv hos postmenopausale kvinder. En kvantitativ test bør udføres hos patienter med en positiv serumgraviditetstest, der ellers menes at være postmenopausal.

11. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under behandlingen og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Disse omfatter, men ikke begrænset til:

    o Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (dvs. intravaginalt eller transdermalt).

    • Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning (dvs. injicerbar eller implanterbar).
    • Intrauterin enhed.
    • Bilateral tubal okklusion.
    • Vasektomiseret partner.
    • Seksuel afholdenhed (defineret som at afholde sig fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingerne) er tilsigtet. Den sande afholdenhed er, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk afholdenhed [f.eks. kalender, ægløsning, symptom-termiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder).

    BEMÆRK: En patient anses ikke for at være i den fødedygtige alder, hvis et af følgende kriterier er opfyldt:

    • har fået foretaget en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi.
    • Alder ≥ til 60 år og er amenorrhoeisk.
    • Alder < 60 år og har været amenorrhoeisk i ≥12 måneder (inklusive ingen uregelmæssig menstruation eller pletblødninger) i fravær af nogen form for medicin, som inducerer en menopausal tilstand og har ovariesvigt som indikeret af serumøstradiol og follikelstimulerende hormonniveauer.

    BEMÆRK: Mandlige patienter vil blive rådet til at sørge for nedfrysning af sædprøver før starten af ​​undersøgelsen og ikke at donere sæd før 6 måneder efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen.

12. Skal kunne forstå og overholde betingelserne i protokollen og skal have læst og forstået samtykkeerklæringen og givet skriftligt informeret samtykke.

    Fødevareeffektvurdering - Specifikke inklusionskriterier

13. Skal kunne spise et standardiseret måltid med højt fedtindhold og højt kalorieindhold inden for 30 minutter.
14. Skal kunne faste i minimum 10 timer. Fase 1b og Fase 2 Specifikke inklusionskriterier
15. Patienten skal have modtaget mindst én men ikke mere end to tidligere linjer med systemisk cytotoksisk kemoterapi i lokalt fremskreden eller metastatisk situation.
16. Status for KRAS G12D-mutationer vil blive udført i et centralt laboratorium valgt af sponsoren.

Ekskluderingskriterier:

En patient er ikke kvalificeret til at deltage i undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier er opfyldt:

1. Samtidig anticancerterapi [kemoterapi, monoklonale antistoffer, målrettet terapi, hormonbehandling eller forsøgsmidler] inden for mindst 28 dage eller 5 halveringstider før undersøgelsesdag 1.

   BEMÆRK: Patienter skal acceptere ikke at deltage i andre interventionelle kliniske undersøgelser under deres deltagelse i dette forsøg, mens de er i undersøgelsesbehandling.

   BEMÆRK: Patienter, der modtager hormonal ablationsterapi for brystkræft eller hormonrefraktær prostatacancer er tilladt.

   BEMÆRK: Patienter, der deltager i undersøgelser eller observationsundersøgelser, er kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse.

2. Signifikant akut fald i klinisk status, herunder:

   - Fald i ECOG PS til >1 mellem baseline besøg og inden for 72 timer før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

   -Vægttab på ≥10% under screening.

3. Tilstedeværelse af aktive eller symptomatisk ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS).

   BEMÆRK: Patienter med asymptomatiske eller stabile CNS-metastaser er berettigede, forudsat at CNS-metastaserne er radiologisk og klinisk stabile i mindst 2 uger før indskrivning, eller på en stabil eller faldende dosis på ≤ 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende).

4. Uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som ikke at være løst i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 Grade ≤ 1, eller til niveauer dikteret i berettigelseskriterierne, med undtagelse af alopeci.

   BEMÆRK: Grad 2 eller 3 toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, som anses for irreversible (til stede og stabile i >6 måneder), kan tillades, hvis de ikke på anden måde er beskrevet i eksklusionskriterierne og efter en konsultation mellem lægemonitoren og investigator.

5. Forudgående strålebehandling til det eneste område med målbar sygdom, medmindre der er dokumenteret sygdomsprogression.

   BEMÆRK: Patienter skal have afsluttet behandlingen og restitueret fra alle akutte behandlingsrelaterede toksiciteter før administration af den første dosis af RNK08954.

6. Tilstedeværelse af sygdom i mave-tarmkanalen (GI), der forårsager manglende evne til at tage oral medicin, såsom malabsorptionssyndrom, behov for intravenøs næring, ukontrolleret inflammatorisk GI-sygdom, f.eks. Crohns sygdom eller colitis ulcerosa, eller enhver anden alvorlig akut eller kronisk tilstand, der kan øge risikoen for studiedeltagelse, herunder f.eks. anamnese med abdominal fistel, GI-perforation, mavesår.

7. Aktuel eller anamnese inden for 6 måneder før studieindskrivning af medicinsk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder symptomatisk kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi eller en historie med lang QT-syndrom (hjertets elektrisk aktivitet som afbildet på et elektrokardiogram) eller et familiemedlem med denne tilstand.

   BEMÆRK: patienter med en markant baseline forlængelse af QT/QTc (korrigeret) interval (f.eks. gentagen demonstration af et korrigeret QT (QTc) interval ≥ 470 msek (en tusindedel af et sekund) vil blive udelukket. En konsistent metode til QTc-beregning skal bruges til hver patients QTc-målinger. QTcF (Fridericias formel) foretrækkes.

8. Brug af samtidig medicin, der har potentiale til at forårsage klinisk relevante lægemiddelinteraktioner med RNK08954; herunder, men ikke begrænset til:

   • Alle naturlægemidler (f. perikon).
   • Brug af stærke inhibitorer af polymert P-glycoprotein) P-gp inden for to uger før undersøgelsesdag 1.
   • Brug af stærke inducere eller hæmmere af Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) inden for to uger før undersøgelsesdag 1.
   • Anvendelse af kendte 3A4- eller C-medlem 19 (2C19)-følsomme substrater (med et snævert terapeutisk vindue) inden for to uger før undersøgelsesdag 1.

   BEMÆRK: andre supplerende lægemidler, vitaminer modtaget af patienterne inden for 3 uger efter tilmelding til undersøgelsen vil blive gennemgået og anerkendt eller godkendt af investigator og sponsorens medicinske monitor.

9. Graviditet eller amning eller planlægning af amning under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter undersøgelsesbehandlingen.
10. Ubehandlet humant immundefektvirus (HIV). BEMÆRK: Patienter med en kendt anamnese med HIV-infektion bør have en cluster of differentiation 4 (CD4)+ thymus (T)-celle (CD4+) antal ≥ 350 celler/ml for at være berettiget.

11. Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotika, antiviral eller antifungal behandling.

    BEMÆRK: Patienten skal være medicinsk stabil, afebril og ikke tage antimikrobiel behandling i ≤ 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

12. Kendt hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus:

    • Positivt hepatitis B overfladeantigen (Hep B sAg) (indikerende for kronisk hepatitis B), positivt hepatitis totalt kerneantistof med negativ Hep B sAg (antyder okkult hepatitis B).
    • Påviselig hepatitis C-virus (HCV) Ribonukleinsyre (RNA) ved polymerasekædereaktion (PCR) (indikerende for aktiv hepatitis C) eller positivt hepatitis C-antistof (Hep C Ab).

    BEMÆRK: test ved screening er ikke påkrævet, medmindre det er klinisk indiceret af investigator.

    BEMÆRK: Patienter med en historie med hepatitis B eller C er tilladt, hvis hepatitis B virus (HBV) DNA eller hepatitis C virus (HCV) RNA ikke kan påvises.

13. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i undersøgelseslægemidlet.
14. Andre tilstande, psykiatrisk sygdom/sociale situationer eller andre alvorlige ukontrollerede medicinske lidelser efter Investigators opfattelse, som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

Fase 1b og fase 2 Specifikke eksklusionskriterier 15. Anamnese med andre maligne sygdomme undtagen tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre solide tumorer kurativt behandlet ved kirurgi alene eller kirurgi plus strålebehandling uden tegn på sygdom i >2 år.

16. Forudgående behandling med KRAS G12D eller Pan KRAS-hæmmer.

-