Um estudo de RNK08954 em indivíduos com tumores sólidos avançados com KRAS ((sarcoma de rato Kirsten) mutação G12D (TRIAD1)

Critérios de inclusão:

1. Deve ter 18 anos de idade ou mais.
2. Deve ter malignidade localmente avançada ou metastática documentada patologicamente contendo mutações KRAS G12D identificadas por meio de sequenciamento de ácido desoxirribonucleico (DNA) de tecidos tumorais ou ácido desoxirribonucleico circulante (ctDNA) realizado localmente.
3. Deve ter recebido terapia padrão anterior apropriada para seu tipo de tumor ou, na opinião do investigador, seria improvável que obtivesse mais benefícios clinicamente significativos da terapia padrão apropriada de cuidados.

4. Deve ter lesão (ões) mensurável (s) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 por tomografia computadorizada (TC) com contraste (ressonância magnética (MRI), se o paciente for alérgico a meios de contraste).

   • A doença mensurável pode estar na área de irradiação anterior; no entanto, pelo menos 3 semanas devem ter decorrido entre a conclusão da radioterapia e a varredura inicial que documenta o estado da doença.
   • A doença óssea é considerada mensurável radiologicamente apenas se houver pelo menos 50% de componente lítico.

   NOTA: A doença óssea que consiste apenas em lesão blástica não é considerada mensurável.

   NOTA: na Fase 1a, os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável.

5. Tecido tumoral de arquivo ou fresco deve estar disponível para avaliação de biomarcadores relevantes. É preferível o bloco fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE), ou é necessário um mínimo de 3 lâminas FFPE não coradas de um bloco arquivado.

   NOTA: amostras de citologia de aspirados com agulha fina ou biópsias por escovação não são suficientes.

   NOTA: Fase 1a e 1b: Os pacientes são adicionalmente incentivados a se submeterem a uma biópsia tumoral pré-tratamento.

6. Deve ter status de desempenho adequado, Apêndice D.

   o Pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

7. Deve ser capaz de tomar medicamentos orais e estar disposto a registrar a adesão diária ao produto sob investigação.

8. Deve ter parâmetros laboratoriais adequados no início do estudo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,2 x 109/L.
   • Hemoglobina maior ou igual a (≥) 9 g/dL.
   • Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L.
   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) menor ou igual a (≤) 2,5 x limite superior do normal (ULN) (≤ 5 x LSN na presença de metástases hepáticas).
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional [menos que (<) 2,5 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert documentada ou <3,0 x LSN para pacientes para os quais o nível de bilirrubina indireta sugere uma fonte extra-hepática de elevação].
   • Depuração de creatinina calculada maior que (>) 60 mL/min. O peso corporal real deve ser utilizado para calcular a depuração da creatinina (por exemplo, utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault).

   Para pacientes com Índice de Massa Corporal (IMC) > 30 Kg/m2, deve-se utilizar o peso corporal magro.

   • Parâmetros de coagulação aceitáveis: Fibrinogênio ≥ 1,5 g/dL, ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 X LSN institucional, ou razão normalizada internacional (INR) < 1,5 X LSN institucional ou dentro da faixa alvo se um paciente estiver em terapia anticoagulante profilática .
   • Albumina sérica ≥ 3,0 g/dL.
9. Deve ter expectativa de vida> 12 semanas de acordo com o julgamento clínico do investigador.

10. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e um teste de gravidez adicional antes da primeira dose.

    NOTA: O teste de gravidez positivo pode ocorrer em aproximadamente 10% das pacientes com câncer, que estão na pós-menopausa. Isto se deve à Gonadotrofina Coriônica Humana (HCG) secretada por alguns tipos de tumores, como câncer de ovário ou colorretal (CCR), mesmo em mulheres na pós-menopausa. Um teste quantitativo deve ser realizado em pacientes com teste sérico de gravidez positivo, que de outra forma seriam consideradas pós-menopáusicas.

11. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Isso inclui, mas não se limita a:

    o Contracepção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestagénio) associada à inibição da ovulação (ou seja, intravaginal ou transdérmico).

    • Contracepção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação (ou seja, injetável ou implantável).
    • Dispositivo intrauterino.
    • Oclusão tubária bilateral.
    • Parceiro vasectomizado.
    • A abstinência sexual (definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo) é pretendida. A verdadeira abstinência ocorre quando esta está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. (Abstinência periódica [por ex. calendário, ovulação, sintomas térmicos, métodos pós-ovulação] e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis).

    NOTA: Uma paciente não é considerada com potencial para engravidar se algum dos seguintes critérios for atendido:

    • fez histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral.
    • Idade ≥ a 60 anos e amenorreica.
    • Idade <60 anos e está amenorreica há ≥12 meses (incluindo nenhuma menstruação irregular ou manchas) na ausência de qualquer medicamento que induza um estado de menopausa e tem insuficiência ovariana, conforme indicado pelos níveis séricos de estradiol e hormônio folículo-estimulante.

    NOTA: Os pacientes do sexo masculino serão aconselhados a providenciar o congelamento de amostras de esperma antes do início do estudo e a não doar esperma até 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.

12. Deve ser capaz de compreender e cumprir as condições do protocolo e deve ter lido e compreendido o formulário de consentimento e fornecido consentimento informado por escrito.

    Avaliação do Efeito Alimentar - Critérios de Inclusão Específicos

13. Deve ser capaz de comer uma refeição padronizada com alto teor de gordura e alto teor calórico em 30 minutos.
14. Deve ser capaz de jejuar por no mínimo 10 horas. Critérios de inclusão específicos da Fase 1b e Fase 2
15. O paciente deve ter recebido pelo menos uma, mas não mais do que duas linhas anteriores de quimioterapia citotóxica sistêmica em ambiente localmente avançado ou metastático.
16. O status das mutações KRAS G12D será realizado em um laboratório central escolhido pelo Patrocinador.

Critérios de exclusão:

Um paciente não é elegível para participar do estudo se algum dos seguintes critérios for atendido:

1. Terapia anticancerígena concomitante [quimioterapia, anticorpos monoclonais, terapia direcionada, terapia hormonal ou agentes investigacionais] dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas antes do Dia 1 do estudo.

   NOTA: O paciente deve concordar em não participar de quaisquer outros estudos clínicos de intervenção durante sua participação neste estudo durante o tratamento do estudo.

   NOTA: pacientes recebendo terapia de ablação hormonal para câncer de mama ou câncer de próstata refratário a hormônios são permitidos.

   NOTA: Pacientes que participam de pesquisas ou estudos observacionais são elegíveis para participar deste estudo.

2. Declínio agudo significativo no estado clínico, incluindo:

   -Declínio no ECOG PS para> 1 entre a consulta inicial e dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo.

   -Perda de peso ≥10% durante a triagem.

3. Presença de metástases ativas ou sintomáticas não tratadas no sistema nervoso central (SNC).

   NOTA: Pacientes com metástases no SNC assintomáticas ou estáveis ​​são elegíveis, desde que as metástases no SNC sejam radiológica e clinicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes da inscrição, ou em uma dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg diários de prednisona (ou equivalente).

4. Toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior, definidas como não resolvidas de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0 Grau ≤ 1, ou para os níveis ditados nos critérios de elegibilidade, com exceção da alopecia.

   NOTA: Toxicidades de grau 2 ou 3 de terapia anticâncer anterior que são consideradas irreversíveis (presentes e estáveis ​​por >6 meses) podem ser permitidas se não forem descritas de outra forma nos critérios de exclusão e após uma consulta entre o Monitor Médico e o Investigador.

5. Radioterapia prévia na única área de doença mensurável, a menos que haja progressão documentada da doença.

   NOTA: Os pacientes devem ter concluído o tratamento e se recuperado de todas as toxicidades agudas relacionadas ao tratamento antes da administração da primeira dose de RNK08954.

6. Presença de doença do trato gastrointestinal (GI) que causa incapacidade de tomar medicação oral, como síndrome de má absorção, necessidade de alimentação intravenosa, doença gastrointestinal inflamatória não controlada, por ex. Doença de Crohn ou colite ulcerosa, ou qualquer outra condição aguda ou crónica grave que possa aumentar o risco de participação no estudo, incluindo, por ex. história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, úlcera péptica.

7. Atual ou histórico nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo de doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo insuficiência cardíaca congestiva sintomática > Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina de peito instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa ou história de síndrome do QT longo (o coração atividade elétrica representada graficamente em um eletrocardiograma) ou um membro da família com essa condição.

   NOTA: pacientes com um prolongamento basal acentuado do intervalo QT/QTc (corrigido) (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QT corrigido (QTc) ≥ 470 mSeg (um milésimo de segundo) será excluída. Um método consistente de cálculo do QTc deve ser usado para as medições do QTc de cada paciente. QTcF (fórmula de Fridericia) é o preferido.

8. Uso concomitante de medicamentos com potencial de causar interações medicamentosas clinicamente relevantes com RNK08954; incluindo, mas não limitado a:

   • Todos os medicamentos fitoterápicos (por ex. erva de São João).
   • Uso de inibidores fortes da glicoproteína P polimérica) P-gp nas duas semanas anteriores ao Dia de Estudo 1.
   • Uso de indutores ou inibidores fortes do Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) nas duas semanas anteriores ao Dia de Estudo 1.
   • Uso de substratos sensíveis conhecidos a 3A4 ou membro C 19 (2C19) (com uma janela terapêutica estreita) dentro de duas semanas antes do Dia de Estudo 1.

   NOTA: outros medicamentos suplementares e vitaminas recebidos pelos pacientes dentro de 3 semanas após a inscrição no estudo serão revisados ​​e reconhecidos ou aprovados pelo Investigador e pelo Monitor Médico do Patrocinador.

9. Gravidez ou amamentação ou planejamento de amamentar durante o estudo ou dentro de 6 meses após o tratamento do estudo.
10. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) não tratado. NOTA: Pacientes com histórico conhecido de infecção por HIV devem ter um cluster de diferenciação 4 (CD4)+ contagem de células do timo (T) (CD4+) ≥ 350 células/mL para serem elegíveis.

11. Infecção ativa que requer antibióticos sistêmicos, tratamento antiviral ou antifúngico.

    NOTA: O paciente deve estar clinicamente estável, afebril e não tomar tratamento antimicrobiano por ≤ 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

12. Vírus da hepatite B conhecido ou vírus da hepatite C:

    • Antígeno de superfície da hepatite B positivo (sAg de Hep B) (indicativo de hepatite B crônica), anticorpo central total de hepatite positivo com sAg de Hep B negativo (sugestivo de hepatite B oculta).
    • Vírus da hepatite C (HCV) detectável Ácido ribonucleico (RNA) por reação em cadeia da polimerase (PCR) (indicativo de hepatite C ativa) ou anticorpo positivo contra hepatite C (Hep C Ab).

    NOTA: o teste na triagem não é necessário, a menos que seja clinicamente indicado pelo investigador.

    NOTA: Pacientes com histórico de hepatite B ou C são permitidos se o DNA do vírus da hepatite B (HBV) ou o RNA do vírus da hepatite C (HCV) forem indetectáveis.

13. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do medicamento em estudo.
14. Outras condições, doenças psiquiátricas/situações sociais ou quaisquer outros distúrbios médicos graves não controlados na opinião do Investigador que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.

Critérios de exclusão específicos da Fase 1b e Fase 2 15. História de outras doenças malignas, exceto câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente apenas com cirurgia ou cirurgia mais radioterapia sem evidência de doença por> 2 anos.

16. Tratamento prévio com KRAS G12D ou inibidor Pan KRAS.

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